
ГОСУДАРСТВЕННОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ "РЕСПУБЛИКАНСКИЙ
НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЙ ЦЕНТР ОНКОЛОГИИ И МЕДИЦИНСКОЙ
РАДИОЛОГИИ ИМ. Н.Н. АЛЕКСАНДРОВА"
УДК 616.62-006.6:615.849-089Л 63(476)
Волков Александр Николаевич
КОМБИНИРОВАННОЕ ЛЕЧЕНИЕ РАКА МОЧЕВОГО
ПУЗЫРЯ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ПРЕДОПЕРАЦИОННОЙ ЛУЧЕВОЙ
ТЕРАПИИ
Автореферат
диссертации на соискание
ученой степени кандидата медицинских наук
по специальности 14. 00. 14 - онкология
Минск, 2008
Работа выполнена в Государственном учреждении «Республиканский научно- практический центр онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова»
Научный руководитель
Мавричев Анатолий Сергеевич, доктор медицинских
наук, профессор, заместитель директора по лечебной работе ГУ «Республиканский научно-практический центр онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова»
Официальные оппоненты:
Строцкий Александр Владимирович, доктор
медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой урологии УО «Белорусский государственный медицинский университет»
Косенко Ирина Александровна, доктор медицинских наук, заведующая отделом онкогинекологии ГУ «РНПЦ онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова»
Оппонирующая организация:
Учреждение Образования «Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет».
Защита состоится «04» _февраля_2009 г. в 14 час, на заседании совета по защите диссертаций Д 03.12.01 при ГУ «Республиканский научно-практический центр онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова» (223040, Минский р-н, п. Лесной, E-mail: NArtemova@omr.med.by, тел. 2879561).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ «Республиканский научно-практический центр онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова»
Автореферат разослан «_____ »_____________ 2008 г.
Ученый секретарь совета по защите диссертаций, кандидат медицинских наук,
доцент Артемова Н.А.
ВВЕДЕНИЕ
Заболеваемость раком мочевого пузыря в республике Беларусь постоянно увеличивается. По данным Белорусского канцеррегистра в Республике Беларусь ежегодно выявляется более 1000 новых случаев рака мочевого пузыря (РМП). Так, в 2007 г. она составила 10,8 на 100 000 населения (3,1% от общего числа заболевших), в то время как в 1991 г. - была 7,7 (2,8%) [Поляков С.М., с соавт., 2007].
Наиболее часто встречающейся формой опухолей мочевого пузыря является переходноклеточный рак - до 90%. 75 - 85% всех вновь выявляемых опухолей относятся к поверхностным, или неинвазирующим мышечный слой (степень местного распространения Та, Т1 и Tis согласно классификации по системе TNM) [Greenlee R.T., et al„ 2000].
В лечении поверхностного рака мочевого пузыря преобладает органо- сохранный подход, начинают его с трансуретральной резекции (ТУР). ТУР мочевого пузыря полностью излечивает около 30% больных. В течение 5 лет в 70% случаях развиваются рецидивы, причем в 85% из них в течение первого года, хотя рецидивы могут появляться и через много лет после проведенного лечения [Tsukamoto Т., et al„ 1994, Cookson M.S., 1997]. У 20-25% больных последующий рецидив имеет более низкую степень дифференцировки. У 19- 30% больных развивается инвазивная опухоль [Herr H.W., 2000].
В 25% случаев при установленном клинически диагнозе рак мочевого пузыря T1N0M0, после морфологического исследования удалённой трансуретрально опухоли, выявляется микроинвазия опухоли в поверхностный мышечный слой и происходит рестадирование в T2aN0M0 [Cookson M.S., 1997; Herr H.W., 2000].
Одной из основных причин рецидивирования рака мочевого пузыря после ТУР является имплантация опухолевых клеток в повреждённый во время резекции эпителий [Akaza Н., et al., 1998].
Для предотвращения рецидива, в настоящее время, широко используется внутрипузырная терапия в 2-х основных видах - химио - и иммунная. Они отличаются по механизмам действия, эффективности, частоте побочных явлений и их тяжести [Lamm D.L., 1992, Lamm D.L., 1995].
Опубликованные в 1991 Аль-Юсеф Ияд результаты исследования комбинированного лечения с применением предоперационной лучевой терапии (JIT) и резекции мочевого пузыря, показали уменьшение числа рецидивов на 18,5% и увеличение пятилетней выживаемости на 10,6% по сравнению с только хирургическим лечением. Комбинация JIT с ТУР мочевого пузыря является малоизученной и перспективной.
Считается, что предоперационная JIT увеличивает резектабельность опухоли, снижает имплантационные возможности опухолевых клеток [Cole C.J., 1995].
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Связь работы с крупными научными программами, темами
Работа выполнялась в рамках тем НИР социального заказа Министерства здравоохранения Республики Беларусь: «Разработать и внедрить способ радикального лечения больных раком почки и мочевого пузыря» (№ госрегистрации 19941744, 1992 - 1994 г.).
Тема диссертации соответствует приоритетному направлению научных исследований в области онкологии - поиску новых эффективных и малотоксичных методов лечения злокачественных новообразований.
Цель и задачи исследования
Цель исследования: повысить эффективность лечения эндоскопически резектабельного первичного рака мочевого пузыря с использованием предоперационной крупнофракционной лучевой терапии СОД 20 Гр в РОД 4 Гр и трансуретральной резекции мочевого пузыря.
Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:
Объектом исследования послужили больные раком мочевого пузыря с клинической распространённостью опухоли сТШОМО, получившие радикальное лечение в онкоурологическом отделении ГУ «Научно- исследовательский институт онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова» в период с 1987 г. по 1997 г. с использованием ТУР или ТУР с предоперационной крупнофракционной дистанционной лучевой терапией СОД 20 Гр.
Предметом исследования послужили данные об отдаленных результатах комбинированного лечения больных данной категории (безрецидивная и общая выживаемость), а также частота и структура послеоперационных осложнений.
В проведенной работе использовался метод ретроспективного анализа результатов лечения.
Положения диссертации, выносимые на защиту
Личный вклад соискателя
Автор изучил медицинскую литературу по комбинированному органосохраняющему лечению рака мочевого пузыря, выполнил патентный поиск и обосновал актуальность исследования. Осуществлял курацию больных раком мочевого пузыря, проводил отбор больных для комбинированного лечения, оценивал количество осложнений лечения, участвовал в их лечении. Сформировал группы больных в исследовании. Обработал первичную медицинскую документацию, создал электронную
базу данных, включающую ряд клинических и морфологических параметров. Оценил отдаленные результаты лечения путем сбора информации о рецидивах заболевания и продолжительности жизни больных. Выполнил статистическую обработку материала, а также анализ полученных результатов. На основании полученных результатов сформулировал выводы и практические рекомендации.
Апробация результатов диссертации
Результаты исследований доложены на III съезде онкологов стран СНГ, проходившем 25 - 28.05.04 г. в г. Минске, на VII Польско-Белорусском симпозиуме урологов, проходившем 31 - 04.09.04 г. в г. Белосток (Республика Польша); научной конференции Минского государственного медицинского университета, проходившей 21 января 2008 г., в г. Минске.
Опубликованность результатов
По теме диссертации опубликовано 6 научных работ: 3 статьи в рецензируемых журналах, 3 тезиса докладов. Общий объем публикаций - 2,1 авторских листа.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 67 страницах машинописного текста и состоит из введения; общей характеристики работы; обзора литературы; материалов и методов клинического исследования; двух глав, посвященных результатам клинической части работы; заключения и списка использованной литературы, содержащего 173 литературных источников, включая 6 собственных публикаций. Работа содержит 34 таблицы, иллюстрирована 8 рисунками.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материал и методы клинического исследования
Материалом исследования явились больные, получившие комбинированное и хирургическое лечение в онкоурологическом отделении РНПЦ ОМР им. Н.Н. Александрова, по поводу рака мочевого пузыря в I и II стадии (pTl - pT2aN0M0), в период с 1987 по 1997 годы и их медицинская документация.
Критерии распределения больных по группам, краткая характеристика групп. Всего за 10 лет (1987 - 1997 г.г.) ТУР мочевого пузыря выполнена 732 больным РМП.
Из всего массива больных выбраны первичные больные с установленной клинической стадией сТШОМО, т.е. отвечающие следующим критериям:
Диагноз устанавливался на основании клинических данных, данных УЗИ
малого таза, цистоскопии с гистологическим или цитологическим подтверждением переходноклеточного рака различной степени дифференцировки
Из 299 больных отвечающих вышеизложенным требованиям, в исследование включено 197 больных. В исследование не включены больные с синхронными опухолями (рак желудка, поджелудочной железы, лёгкого и т.д.), с задержкой или недержанием мочи, получившие адъювантную лучевую терапию (ЛТ) и больные, с визуально не радикальной ТУР.
В зависимости от полученного вида лечения больные были распределены на 2 группы. Больным исследуемой группы, в количестве 104 (52,8%) человек, проводилось комбинированное лечение. Использовалась крупнофракционная лучевая терапия по 4 Гр за фракцию в течение 5 дней до СОД 20 Гр. Лучевая терапия проводилась на установках «РОКУС АМ» или линейном ускорителе по 3-х или 4-х польной методике. На следующий день, после последнего сеанса лучевой терапии, проводилось хирургическое лечение - трансуретральная резекция мочевого пузыря. Пациентам контрольной группы в количестве 93 (47,2 %) человек проводилось только хирургическое лечение в объёме трансуретральной резекции мочевого пузыря.
Распределение пациентов в ту или иную группу происходило случайно, без учёта тяжести состояния пациента и степени распространённости опухоли. Исследуемая и контрольная группы оказались сопоставимы по изучаемым параметрам: глубине опухолевой инвазии (критерий Т), размер опухоли, степень дифференцировки, возраст и пол пациентов.
Результаты клинического исследования
Безрецидивная выживаемость. При анализе результатов безрецидивной выживаемости в зависимости от проведенного больным лечения установлено, что в исследуемой группе рецидивы выявлены у 22 (21,2%) пациентов. В контрольной группе, за время наблюдения, выявлено и пролечено 29 (31,18%) пациентов с рецидивными опухолями. В группе больных получивших предоперационную лучевую терапию безрецидивная 5-ти летняя выживаемость оказалась на 12% больше, чем в группе хирургического лечения (таблица 1, рисунок 1), а десять лет без рецидивов прожили на 7% больных больше.
Полученные различия в результатах безрецидивной выживаемости оказались статистически значимыми (р log-rank = 0,04).
Таблица 1 - Зависимость безрецидивной выживаемости от вида проведенного лечения
Срок Наблюдения (лет) | Контрольная группа |
Исследуемая группа |
р (log-rank) |
5 |
70,6±5,0% |
82,9±3,8% |
0,04 |
10 |
63,4±6,0% |
70,4±7,4% |
Рисунок 1 - Зависимость безрецидивной выживаемости от вида проведенного лечения
В результате морфологического исследования материала полученного после ТУР мочевого пузыря рТ1 выявлена у 144 (73,1%) больных, рТ2а - у 53 (26,9%). 70 (48,6%) больных при распространённости опухоли рТ1 получили комбинированное лечение с использованием предоперационной лучевой терапии крупными фракциями до СОД 20 Гр, а в 74 (51,4%) случаях проведено хирургическое лечение в объёме ТУР мочевого пузыря.
У 39 (27,1%) больных при контрольном обследовании в различные сроки наблюдения, выявлены рецидивы. Причём в группе больных, получивших хирургическое лечение, рецидивы наблюдались у 26 (35,14%) человек, а в группе пациентов, получивших комбинированное лечение, рецидивы наблюдались вдвое реже - у 13 (18,57%)больных. Полученные различия в результатах 5 и 10 летней безрецидивной выживаемости статистически значимые (р log-rank = 0,01) (таблица 2, рисунок 2). Пятилетняя безрецидивная выживаемость для исследуемой группы составила 83,8 ± 4,5%, а в контрольной группе - 67,9 ± 5,7%. так же лучше оказалась и 10-ти летняя безрецидивная выживаемость, составившая в исследуемой группе 79,3 ± 5,3%, против 60,1 ± 6,6% в группе контроля.
Таблица 2 - Безрецидивная выживаемость больных РМП без инвазии в мышечный слой в зависимости от метода лечения
Выживаемость | Т1 |
р (log-rank) |
|
Исследуемая группа |
Контрольная группа |
||
5-ти летняя |
83,8+4,5%, |
67,9+5,7%. |
0,01 |
10-ти летняя |
79,3±5,3%, |
60,1+6,6% |
Опухоли до 2-х см в диаметре встречались у 71 (36,0%) больного. В исследуемой группе опухоли с такими размерами были у 31(30,0%) больного, а в контрольной группе у 40 (43,0%)больных. Рецидивы в исследуемой группе возникли у 8 (25,81%) а, в контрольной группе у 11 (27,50%) больных. Полученные различия в результатах безрецидивной выживаемости для данной категории больных статистически незначимы (р log-rank = 0,82).
Опухоли, размерами, превышающими 2 см в диаметре выявлены у 118 (59,9%) больных. Среди этих пациентов комбинированное лечение получили 69 (58,5%) человек, остальным проведено хирургическое лечение. У 12 (17,39%) пациентов исследуемой группы появился рецидив. В контрольной группе рецидив выявлен у 17 (34,69%) больных. Пятилетняя безрецидивная выживаемость, для данной категории больных, составила 85,1 ±5,2% в исследуемой группе и 67,1+9,3% в контрольной группе. Десятилетняя безрецидивная выживаемость для исследуемой группы составила 58,6+17,7%, в контрольной группе без рецидивов 10 лет прожили 44,8+19,3% (р log-rank = 0,007) (таблица 3, рисунок 3).
Таблица 3 - Безрецидивная выживаемость по группам в зависимости от размера опухоли
Размер опухоли |
Группа наблюдения |
Срок наблюдения (лет) |
р (log-rank) |
|
5 |
10 |
|||
До 2 см |
Исследуемая |
83,6+5,3% |
77,9+6,3% |
0,82 |
Контрольная |
72,0+6,1% |
66,2+6,9% |
||
Более 2 см |
Исследуемая |
85,1+5,2% |
58,6+17,7% |
0,007 |
Контрольная |
67,1+9,3% |
44,8+19,3% |
Рисунок 3 - Безрецидивная выживаемость для пациентов с опухолями мочевого пузыря более 2 см в зависимости от метода лечения
Одиночные опухоли выявлены у 153 (77,7%) больных. Из них 80 (52,3%) больных получили комбинированное лечение, а 73 (47,7%) пациентам проведено хирургическое лечение. У 14 (17,50%) больных исследуемой группы выявлены рецидивные опухоли в течение срока наблюдения. В контрольной группе рецидивы появлялись чаще - в 22 (30,14%) случаях. Таким образом, пятилетняя безрецидивная выживаемость для исследуемой группы составила 87,0±3,8%, а 10 летняя - 73,9+8,3% (таблица 4, рисунок 4). В контрольной группе данные показатели статистически хуже и составляют соответственно 72,2±5,5%; 66,8±6,3%; (р log-rank = 0,033).
Таблица 4 - Безрецидивная выживаемость больных в группах в зависимости от количества опухолей в мочевом пузыре
Количество опухолей |
Группа наблюдения |
Срок наблюдения (лет) |
р (log-rank) |
|
5 |
10 |
|||
Одиночная опухоль |
Исследуемая |
87,0±3,8% |
73,9+8,3% |
0,03 |
Контрольная |
12,2+5,5% |
66,8+6,3% |
||
Множествен, опухоли |
Исследуемая |
69,2 ±9,7% |
61,5+11,3% |
0,51 |
Контрольная |
65,0±11,8% |
43,3+19,4% |
Рисунок 4 - Безрецидивная выживаемость для пациентов с одиночной опухолью мочевого пузыря в зависимости от метода лечения
Статистически значимых различий в безрецидивной выживаемости у больных с поражением мочевого пузыря множественными опухолями получено не было. Обгцая выживаемость. При анализе результатов общей выживаемости в зависимости метода лечения получено, что в контрольной группе за время наблюдения умерло 27 (29,03%) пациентов. В исследуемой группе умерли 18 (17,31%) пациентов. Пятилетняя выживаемость для исследуемой группы составила 90,2 ±3,0%, а для контрольной группы несколько хуже - 79,4 ± 4,4%. Десятилетняя выживаемость для исследуемой группы составила 78,2 ± 6,2%, а для контрольной 68,8 ± 5,3%. Различия в результатах общей выживаемости оказались статистически значимыми p(log-rank) = 0,037 (таблица 5, рисунок 5).Таблица 5 - Общая выживаемость больных в зависимости от полученного лечения
Срок наблюдения (лет) |
Группа наблюдения |
р (log-rank) |
|
Контрольная группа |
Исследуемая группа |
||
5 |
79,4±4,4% |
90,2±3,0% |
0,037 |
10 |
68,8±5,3% |
78,2±6,2% |
Рисунок 5 - Общая выживаемость в зависимости от метода лечения
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Основные научные результаты диссертации
Рекомендации по практическому использованию результатов
Комбинированное лечение с использованием предоперационной лучевой терапии крупными фракциями СОД 20 Гр перед трансуретральной резекцией показано больным клинически неинвазивным раком мочевого пузыря (сТ1), при одиночной опухоли более 2 см в диаметре. Данный вид лечения показан и при невозможности проведения адъювантной внутрипузырной химиотерапии и иммунотерапии по причине общих противопоказаний или индивидуальной непереносимости. Условием проведения указанного комбинированного лечения является морфологическое подтверждение переходноклеточного рака, а также эндоскопическая резектабельность процесса. Противопоказанием для комбинированного лечения с использованием предоперационной лучевой терапии крупными фракциями СОД 20 Гр перед трансуретральной резекцией являются наличие экстравезикальных опухолей, уретерогидронефроза и дизурических расстройств у больного.
СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ СОИСКАТЕЛЯ
Статьи в журналах
Тезисы докладов
РЕЗЮМЕ
Волков Александр Николаевич КОМБИНИРОВАННОЕ ЛЕЧЕНИЕ РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ С
ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ПРЕДОПЕРАЦИОННОЙ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ
Ключевые слова: рак мочевого пузыря, хирургическое лечение, комбинированное лечение, предоперационная крупнофракционная лучевая терапия.
Цель исследования: дать оценку эффективности применения предоперационной крупнофракционной лучевой терапии (по 4 Гр. 5 дней) суммарной очаговой дозой 20 Гр. перед трансуретральной резекцией при лечении больных раком мочевого пузыря в стадии Т1 и Т2а.
Материалом исследования послужили результаты лечения 197 больных раком мочевого пузыря в стадии Т1 и Т2а, которым выполнено хирургическое лечение в объёме трансуретральной резекции мочевого пузыря или комбинированное лечение с применением предоперационной крупнофракционной лучевой терапии (по 4 Гр 5 дней) суммарной очаговой дозой 20 Гр перед трансуретральной резекцией.
Результаты: предоперационная крупнофракционная лучевая терапия (по 4 Гр 5 дней) суммарной очаговой дозой 20 Гр перед трансуретральной резекцией статистически значимо улучшает эффективность последней при лечении больных раком мочевого пузыря с клинически установленной распространённостью процесса сТШОМО и размерами одиночной опухоли превышающими 2 см в диаметре.
Выводы: применение предоперационной крупнофракционной лучевой терапии по РОД 4 Гр до СОД 20 Гр на область мочевого пузыря перед трансуретральной резекцией мочевого пузыря позволяет статистически значимо увеличить 5 летнюю безрецидивную выживаемость на 12,3% (р log- rank = 0,04), а общую 5 летнюю выживаемость на 10,8% (р log-rank = 0,037) у больных с клинически неинвазивным раком мочевого пузыря (сТ1).
Область применения: онкология.
SUMMARY
Volkov Alexandr Nikolaevich COMBINED TREATMENT OF BLADDER CANCER WITH USE OF PREOPERATIVE RADIOTHERAPY
Keywords: bladder cancer, surgical treatment, combined therapy, preoperative external-beam radiotherapy.
Objective of the study: to evaluate efficacy of use of preoperative external- beam radiotherapy (4 Gy per fraction 5 days/week) with total focal dose 20 Gy before transurethral resection in patients with bladder cancer with T1 and T2a disease.
Material and methods: treatment results of 197 patients with T1 and T2a bladder cancer who underwent transurethral resection of bladder tumor or combined therapy with use of preoperative external-beam radiotherapy (4 Gy per fraction 5 days/week) with total focal dose 20 Gy before transurethral resection were analyzed.
Results: Preoperative external-beam radiotherapy (4 Gy per fraction 5 days/week) with total focal dose 20 Gy before transurethral resection statistically significantly improves efficacy of treatment of bladder cancer patients with clinical stage eTINOMO and solitary tumor more then 2 cm in diameter comparing to transurethral resection alone.
Conclusion: External-beam radiotherapy 20 Gy (4 Gy per fraction) before transurethral resection of bladder tumor allows statistically significantly to improve 5-year recurrence-free survival by 12,3% (p=0,04), and 5-year survival by 10,8% (p=0,037) in patients with clinically noninvasive bladder cancer (cTl).
Field of application: oncology.
Вложение | Размер |
---|---|
Автореферат в pdf-формате | 322.83 кб |