Выбор цветовой гаммы сайта:
Изменение размера шрифта: 60% 70% 80% 90%

Сайт урологов Беларуси

Анализ факторов прогноза у больных раком мочевого пузыря II стадии

Василевич В.Ю., Суконко О.Г., Мириленко Л. В., Ролевич А.И.
ГУ НИИ ОМР им. Н.Н.Александрова, Минск, Беларусь

В Республике Беларусь ежегодно выявляется более 1000 новых случаев рака мочевого пузыря (РМП). В 2005 г заболеваемость злокачественными новообразованиями мочевого пузыря составила 10,8 на 100 000 жителей. В структуре онкологической заболеваемости РМП составляет 4% и находится на третьем месте среди всех онкоурологическихих опухолей [1]. Существует два основных подхода к лечению РМП. При РМП без мышечной инвазии используются преимущественно органосохранные методы [2 – 8]. “Золотым стандартом” лечения мышечно-инвазивных опухолей мочевого пузыря считается радикальная цистэктомия.

Необходимость применения органоуносящих методов лечения при выходе опухоли за пределы мочевого пузыря не вызывает сомнений, однако, при лечении больных локализованным мышечно-инвазивным РМП может с успехом применяться органосохранное лечение. При использовании данной тактики, у тщательно отобранных больных, общая 5-летняя выживаемость сопоставима с результатами цистэктомии [9].

Тем не менее, выбор оптимального метода лечения у конкретного больного весьма сложен. Существующую проблему в определении тактики лечения больных РМП предназначены решить исследования, направленные на выявление факторов прогноза исхода лечения РМП. Целью настоящего исследования является изучение прогностической значимости клинических и лабораторных показателей больных РМП II стадии и разработка номограммы, позволяющей прогнозировать исход лечения у этой категории больных.

Материал и методы

Ретроспективно изучена медицинская документация 299 больных РМП, находившихся на лечении в ГУ НИИ ОМР им. Н.Н. Александрова с 1995 по 2002 гг. В исследование включались больные переходно-клеточным РМП T2N0M0 (классификация UICC 2002 г.), леченные по радикальной программе с использованием органосохранного или органоуносящего подходов. До лечения все больные проходили стандартное обследование (общие анализы крови и мочи, биохимический анализ крови, УЗИ, внутривенная урография, изотопная ренография, цистоскопия под наркозом с бимануальным исследованием и трансуретральная резекция). Органосохранное лечение было применено у 250 (83,6%) больных, цистэктомия – у 49 (16,4%).

Для исследования были выбраны следующие факторы: симптомы (дизурия, боли над лоном, макрогематурия), цистоскопическая картина, клинические данные (уретерогидронефроз, нарушение функции почек) и лабораторные показатели (гематологические и биохимические). Характеристика больных по рассмотренным параметрам представлена в таблицах 1 и 2.

Медиана времени наблюдения составила 62 мес. Прогностическая значимость изучаемых факторов, а также их совместное влияние на отдалённые результаты лечения определялись на основании моно- и многофакторного анализов с использованием регрессионной модели Кокса. Вычислялись отношения рисков (HR) и 95%-ный доверительный интервал (95% CI HR). Расчёты проводились с использованием программного комплекса STATISTICA 6.0. Полученные величины отношения рисков использовались при разработке номограммы.

Результаты

Общая 5-летняя выживаемость больных II стадии РМП, включенных в исследование, составила 70,9±2,8%. Проведенный монофакторный анализ показал, что статистически значимое влияние на выживаемость из 38 изученных признаков оказывали 12. (табл. 3).

На основе коэффициентов, полученных при многофакторном анализе с использованием многомерной регрессионной модели пропорциональных рисков Кокса была разработана номограмма прогнозирования результатов лечения больных II стадии РМП. Построена классификационная шкала, в которой градациям прогностических факторов были присвоены целочисленные значения в баллах (табл. 4). Сумма баллов, полученных по этой шкале, является обобщенным критерием отнесения больного к прогностическим классам. По данной номограмме критерий может принимать значение от 0 до 19 баллов.

Увеличение значения критерия соответствует ухудшению прогноза. Величина, равная 6 баллам, принята в качестве порогового значения. При значении критерия менее 6 баллов больной относится к благоприятному классу, при равном 6 и более – к неблагоприятному.

Исследуемый массив 299 больных по разработанной номограмме распределяется на 2 класса со статистически значимо различающимися отдаленными результатами лечения. К неблагоприятному классу относятся 88 больных (29,4%) с общей 5-летней выживаемостью 43,9±5,7%. К благоприятному - 211 больных (70,6%) с выживаемостью 82,1±2,8%. (рисунок).

Обсуждение

Способы лечения местно-распространённого, мышечно-инвазивного РМП, в настоящее время являются предметом острых дискуссий. Радикальное хирургическое лечение травматично, сопровождается значительным числом осложнений, риском смерти и снижением качества жизни, из-за несовершенства методов отведения мочи [10, 11].

Органосохранное лечение является хорошей альтернативой, обеспечивающей улучшение качества жизни. В ряде исследований показано, что при таком подходе можно получить благоприятные онкологические результаты лечения. Однако это требует нахождения критериев дифференцированного отбора больных [12, 13].

Критерии отбора больных должны определяться на основе изучения прогностической значимости показателей опухолевого процесса и факторов, характеризующих больного. Общепринятым является мнение, что независимыми факторами прогноза являются стадия заболевания и степень дифференцировки опухоли. Степень влияния возраста, пола, клинических и лабораторных показателей в различных исследованиях оценивается по-разному [14, 15,16, 17].

В нашем исследовании подтверждается, что степень дифференцировки опухоли является одним из основных факторов прогноза исхода лечения больных II стадией РМП. Так, на исследуемом массиве больных 5-летняя выживаемость составила 84,0±4,1% при высокодифференцированных опухолях, 69,7±4,1% - при умереннодиф­ференцированных и 56,7±6,2% - при низкодифференцированных (р<0,001).

Состояние верхних мочевых путей также оказывает существенное влияние на отдаленные результаты лечения. По нашим данным, нарушение функции почек и уретерогидронефроз с одной или двух сторон сопровождается увеличением риска смерти в два раза (HR=1,86 и 2,01 соответственно). Ряд авторов объясняют это наличием смешанного и инфильтративного характера роста опухоли [18].

Большое прогностическое значение имеют данные, полученные при цистоскопии: размер и характер роста опухоли, площадь поражения и состояние слизистой мочевого пузыря [19, 20, 21].

Как показало наше исследование, наличие изменений слизистой мочевого пузыря приводит к статистически значимому увеличению риска смерти (95% CI HR = 1,2 - 2,7 р<0,005).

Анализ влияния характера роста опухоли выявил следующие особенности: 5-летняя выживаемость больных выше при ворсинчатой опухоли; у больных с наличием солидного образования и при наличии инфильтративного характера роста опухоли величина риска смерти увеличивалась в 1,5 раза (р=0,012).

Установлено статистически значимое уменьшение выживаемости при размерах опухоли 5 см и более (р=0,024) и у больных с тотальным и субтотальным поражением мочевого пузыря (p=0,011). В то же время, влияния количества опухолей на результаты лечения больных РМП не обнаружено.

Установлено существенное влияние на прогноз возраста больного, что подтверждает данные других исследователей [14].

При изучении лабораторных показателей (общий анализ крови, биохимический анализ крови, общий анализ мочи) отмечена зависимость пятилетней выживаемости больных от степени протеинурии (наличие белка в моче > 0,5 г/л) и эритроцитурии (эритроцитов > 100 в 1 поле зрения). При исследовании биохимического анализа крови выявлено статистически значимое уменьшение выживаемости у больных с повышенным уровнем мочевины (более 8,2 ммоль/л). Влияния уровня гемоглобина в крови, количества эритроцитов, лейкоцитов и биохимических показателей на выживаемость больных 2 стадии РМП выявлено не было.

Было также изучено влияние на выживаемость больных РМП таких признаков как пол, длительность существования симптомов болезни до начала лечения, объём мочевого пузыря, температура тела, СОЭ, уровня глюкозы и билирубина в крови, удельного веса мочи и её реакции. В результате проведенного исследования не было установлено статистически значимого влияния на исход лечения ни одного из этих показателей.

Данные о влиянии отдельных прогностических факторов могут использоваться при выборе тактики лечения и обосновании применения органосохранного либо органоуносящего методов. Однако целесообразно учитывать комплексное влияние факторов на прогноз исхода заболевания.

Выводы

В результате данного исследования установлено статистически значимое влияние отдельных прогностических факторов на результаты лечения. К этим факторам относятся: размер, площадь поражения, характер роста, степень дифференцировки и тип опухоли, наличие уретерогидронефроза, возраст, поражение слизистой, уремия, эритроцитурия и протеинурия.

Изучение совместного влияния факторов прогноза на исход заболевания позволило разработать номограмму, с помощью которой больного можно отнести к одному из двух классов с существенно отличающимися показателями общей выживаемости. Распределение больных по прогностическим классам позволит оптимизировать лечение больных II стадии РМП. В благоприятном классе возможно применение органосохранных методов. При неблагоприятном прогнозе показано органоуносящее лечение. Выяснение роли адъювантной терапии в этой подгруппе больных требует проведения дальнейших исследований.

Литература

  1. Поляков С.М, Левин Л.Ф., Шебеко Н.Г. Злокачественные новообразования в Беларуси, 1996-2005 гг. / Под редакцией к.м.н. А.А.Граковича и проф. И.В.Залуцкого. - Минск: БЕЛЦМТ, 2006. - 194 с.
  2. Матвеев Б.П., Фигурин К.М., Карякин О.Б. Рак мочевого пузыря. М., Вердана; 2001 2-5.
  3. Fujii Y, Kawakami S, Koga F, et al. Long-term outcome of bladder papillary urothelial neoplasms of low malignant potential. BJU Int. 2003; 92:559-562.
  4. Zieger K, Wolf H, Olsen PR, Hojgaard K. Long-term follow-up of non-invasive bladder tumours (stage Ta): recurrence and progression. BJU Int 2000; 85:824-828.
  5. Borhan A, Reeder JE, O’Connell MJ, Grade progression and regression in recurrent urothelial cancer. J Urol 2003; 169:2106-2109.
  6. Soloway M, Bruck DS, Kim SS. Expectant management of small recurrent, non-invasive papillary bladder tumours. J Urol 2003; 170:438-441.
  7. Sylvester RJ, Oosterlinck W, van der Meijden AP A single immediate postoperative instillation of chemotherapy decreases the risk of recurrence in patients with stage Ta T1 bladder cancer: a meta-analysis of published results of randomized clinical trials. J Urol 2004;171:2186–2190
  8. Sengupta S, Blute ML. The management of superficial transitional cell carcinoma of the bladder. Urology 2006;67(3 Suppl1):48–54
  9. M. Gospodarowicz Radiotherapy and Organ Preservation in Bladder Cancer: Are We Ignoring the Evidence? Journal of Clinical Oncology 2002;14: 3048-3050.
  10. Marcus L. Quek, John P. Stein, Siamak Daneshmand, et all. A critical analysis of perioperative mortality from radical cystectomy. J Urol 2006;175: 886-890
  11. V. Novotny, OW. Hakenberg, D. Wiessner et all. Perioperative complication of radical cystectomy in a contemporary series. Eur Urol 2007; 51:397-402
  12. Michaelson MD, Shipley WU, Heney NM, et al: Selective bladder preservation for muscle-invasive transitional cell carcinoma of the urinary bladder. Br J Cancer 2004; 90: 578–581.
  13. Rosenberg JE., Carroll PR., Small EJ. Update on chemotherapy for advanced bladder cancer., J Urol 2005;174:14–20.
  14. Alon Z. Weizer, Daya Joshi, Stephanie Daignault, et all. Performance status is a predictor of overall survival of elderly patients with muscle invasive bladder cancer. J Urol 2007; 177: 1287-1293.
  15. Sylvester RJ, van der Meijden AP, Oosterlink W, et al. Predicting recurrence and progression in individual patients with stage Ta T1 bladder cancer using EORTC risk tables: a combined analysis of 2596 patients from seven EORTC trials. Eur Urol 2006;49:466–77.
  16. Juan Palou. Patient risk profiles: prognostic factors of recurrence and progression. Eur Urol supplements 2006;5:648–653.
  17. Wazait HD, Al-Bhueissi SZ, Patel HR, et all. Long-term surveillance of bladder tumours: current practice in the United Kingdom and Ireland. Eur Urol 2003;43:485–8.
  18. Leibovitch L., Ben-Chaim, J.Ramon, et al. The significance of urethral obstruction in invasive transitional cell carcinoma of the urinary bladder. J. Surg. Oncol., 1993;52: 31.
  19. Wallace D.M.A. Superficial bladder cancer // Comprehensive Urology / Ed. by Robert M. Weiss, Nicholas J.R. George, Patrick H. O′Reily – 2001. – P.363-373.
  20. Tinzl M., Marberger M. Urinary Markers for Detecting Bladder Cancer // EAU Update Series.-2003. - Vol.1, №2.-P.64-70.E. Satoh, N. Miyao, H. Tachiki. Prediction of muscle invasion of bladder cancer by cystoscopy J Urol 2002; 41:178-181.

Таблица 1. Качественные показатели больных включенных в исследование.

Характеристика факторов
N %
Пол
мужчины 259 86,6
женщины 40 13,4
Дизурия 153 51,2
Гематурия 143 47,8
Боли 23 7,7
Уретерогидронефроз
с одной стороны 42 14,0
двухсторонний 12 4,0
Нарушение функции почек 86 28,8
Изменённая слизистая 102 34,1
Число опухолей    
одна 155 51,8
две 34 11,4
три и более 110 36,8
Площадь поражения
одна стенка 116 38,8
субтотальное 172 57,5
тотальное 11 3,7
Характер роста опухоли
экзофитный 52 17,4
смешанный 203 67,9
инфильтративный 43 14,4
Тип опухоли
ворсинчатая 183 61,2
солидная 52 17,4
инфильтративная 37 12,4
не определялась 27 9,0
Степень дифференцировки
G1 85 28,4
G2 147 49,2
G3 67 22,4

Таблица 2.Количественные показатели больных включенных в исследование.

Характеристика признака Медиана мин./макс. 25% - 75% процентили
Возраст 66 28 - 87 56 - 71
Размер опухоли 4,0 0,0 - 10,0 3,0 - 5,5
Эритроциты крови 4,6 1,5 - 6,1 4,1 - 5,0
Гемоглобин 138 44 - 180 126 - 151
Тромбоциты 224 97 - 825 180 - 284
Лейкоциты крови 8,0 3,4 - 22,4 6,5 - 9,8
Эозинофилы 2 0 - 10 1 - 4
Палочкоядерные 3 0 - 22 1 - 5
Сегментоядерные 62 22 - 87 55 - 69
Лимфоциты 27 7 - 66 19 - 32
Моноциты 6 0 - 23 4 - 9
СОЭ 12 2 - 67 6 - 21
Сахар крови 4,7 2,7 - 13,0 4,1 - 5,4
Общий белок 72,0 37,0 - 90,6 66,6 - 77,0
Мочевина 6,5 2,7 - 17,0 5,4 - 8,0
Удельный вес мочи 1014 1002 - 1030 1012 - 1018
Белок в моче 0,190 0,0 - 5,0 0,060 - 0,630
Эритроциты в моче 50 0 - 100 3 - 100
Лейкоциты в моче 5 0 - 100 2 - 22

Таблица 3. Результаты монофакторного анализа

Параметры
HR 95% CI р
Степень дифференцировки: G1, G2, G3 1,80 1,35 - 2,41 0,001
Уретерогидронефроз: нет, есть 2,01 1,28 - 3,16 0,002
Нарушение функции почек: нет, есть 1,86 1,23 - 2,82 0,003
Тип опухоли: ворсинчатая, солидная, инфильтративная 1,49 1,15 - 1,95 0,003
Поражение слизистой: нет, есть 1,79 1,19 - 2,68 0,005
Мочевина (ммоль/л): <8,3; от 8,3 до 10; >10 1,48 1,10 - 2,00 0,009
Локализация: одна стенка, субтотальное, тотальное поражение 1,60 1,11 - 2,31 0,011
Характер роста опухоли: экзофитный, смешанный, инфильтративный 1,57 1,11 - 2,24 0,012
Возраст: <60 лет, ≥60 лет 1,86 1,13 - 3,04 0,014
Размер опухоли: <5см, ≥5см 1,64 1,07 - 2,51 0,024
Белок в моче (г/л): <0,02;от 0,02 до 0,5;≥0,5 1,38 1,04 - 1,84 0,026
Эритроциты в моче: <100; ≥100 1,54 1,03 - 2,31 0,036

Примечание: HR – hazard ratio (относительный риск); CI – confidence interval (доверительный интервал)

Таблица 4. Разработанная номограмма

Показатель
Величина балла
Возраст 
до 60 лет 0
60 - 79 лет 1
80 лет и более 7
Уретерогидронефроз
нет 0
односторонний 1
двухсторонний 2
Локализация опухоли
одна стенка 0
субтотальное 1
тотальное 3
Размер опухоли 
до 5см 0
5см и более 1
Тип опухоли 
ворсинчатая 0
солидная 2
инфильтративная 2
Степень дифференцировки
высокая 0
умеренная 1
низкая 4
Сумма 0 – 19

Рисунок. Общая выживаемость в прогностических классах.

Общая выживаемость в прогностических классах