Выбор цветовой гаммы сайта:
Изменение размера шрифта: 60% 70% 80% 90%

Сайт урологов Беларуси

Внутрипузырная химио- и иммунотерапия поверхностного рака мочевого пузыря

Красный С. А., Поляков С. Л., Суконко О. Г., Ролевич А. И., Мохорт А. А. (Беларусь)

ВВЕДЕНИЕ

В структуре онкологической патологии опухоли мочевого пузыря составляют около 4%, а среди онкоурологических заболеваний - примерно 40%. В последние годы отмечается рост заболеваемости раком мочевого пузыря. Так, в 1998 году в Республике Беларусь этот показатель составил 10,8 на 100 000 населения, в то время как в 1991 он был 7,7 на 100 000.

Переходноклеточный рак мочевого пузыря (ПКРМП) – наиболее типичный гистологический тип рака этой локализации. Следует отметить, что 75-85% всех вновь выявляемых опухолей мочевого пузыря относятся к поверхностным, то есть стадии Тa, Т1 и Тis (карцинома in situ, CIS) [1]. Та – опухоль, ограниченная эпителием; T1 – инвазирующая базальную мембрану, но не мышечный слой мочевого пузыря, карцинома in situ – плоская (не папиллярная) внутриэпителиальная опухоль. Таким образом, при поверхностном раке мочевого пузыря отсутствует инвазия мышечного слоя опухолью. При этом регионарных и отдаленных метастазов практически не встречается [43], и для лечения таких опухолей вполне достаточно местных воздействий. В большинстве случаев начальным лечением для поверхностного ПКРМП служит трансуретральная резекция (ТУР) мочевого пузыря. В зависимости от характеристик группы больных и длительности наблюдения, до 80% поверхностных опухолей рецидивируют после ТУР и 2-50% прогрессируют в мышечно-инвазивную опухоль [30]. Для предотвращения рецидива и лечения поверхностного рака мочевого пузыря в настоящее время широко используется внутрипузырная терапия. Однако в настоящее время нет единого мнения относительно конкретных показаний для этой терапии, не выбран оптимальный препарат, существуют противоречивые мнения о необходимости поддерживающей терапии.

Для решения вопроса о необходимости назначения адъювантной внутрипузырной терапии основное значение играет степень злокачественности опухоли. Независимо от стадии при опухолях grade 3 рецидивы встречаются в 70% случаев, а риск прогрессирования в течение 3 лет составляет 45%. [17] Для пациентов с опухолью T1G3 частота прогрессирования достигает 52%, а среднее время до прогрессирования – 12,7 года. В течение первых 5 лет прогрессирование опухоли в инвазивную отмечается у 35% пациентов, у 16% от 5 до 10 лет после постановки диагноза и у 12% от 10 до 15 лет. От рака умирают 25% пациентов в течение первых 5 лет и дополнительно 10% в течение периода от 5 до 15 лет. [21] Такой неблагоприятный прогноз обуславливает необходимость проведения внутрипузырной терапии для пациентов с низкодифференцированным ПКРМП, независимо от стадии опухоли.

Карцинома in situ (СIS), как известно, является весьма агрессивной опухолью и обладает высоким потенциалом к инвазивному росту и метастазированию. При обнаружении сопутствующей СIS отмечается высокий риск прогрессирования болезни. Например, в присутствии опухоли T1G3 наличие СIS значительно увеличивает риск прогрессирования болезни (65% в течение 5 лет). [57] Следовательно, присутствие даже небольшого очага СIS в мочевом пузыре является показанием для внутрипузырной терапии.

Стадия Та опухоли с низкой степенью злокачественности прогрессирует только у 7% больных в течение 7 лет и может лечиться с помощью только трансуретральной резекции, если отсутствуют другие факторы риска для прогрессирования. Однако, множественные опухоли Та – относительное показание к внутрипузырной терапии. Рецидивы опухоли Та с низкой степенью злокачественности могут быть пролечены только повторной ТУР мочевого пузыря, но если рецидивы выявляются в течение первых 2 лет после ТУР, должна рассматриваться возможность проведения внутрипузырной терапии. При стадии T1 опухолевые клетки имеют доступ к кровеносным и лимфатическим сосудам в подслизистом слое мочевого пузыря. В этом случае частота прогрессирования достигает 30% и более, что обуславливает необходимость внутрипузырной терапии (табл. 1). [8]

Таблица 1. Частота прогрессирования болезни у пациентов с поверхностным ПКРМП в зависимости от стадии и степени дифференцировки опухоли.

Исследование
Число пациентов Длительность наблюдения Частота прогрессирования
National Bladder Cancer Group Heney NM et al., 1983 [17] 207 В среднем 39 мес.
  • Grade 1 – 2%
  • Grade 2 – 11%
  • Grade 3 – 45%
  • Стадия Та – 4%
  • Стадия T1 – 30%
Holmang et al., 1995 [22] 176 Как минимум 20 лет или до смерти
  • Стадия Та – 14%
  • Стадия Т1 – 39%
EORTC-GU Group Kurth et al., 1997 [30] 423 (ТУР или ТУР плюс доксорубицин или этоглюцид) В среднем 10,7 лет
  • Стадия Та – 9%
  • Стадия T1 – 22%

Адъювантная внутрипузырная терапия также показана в случаях положительной цитологии мочи вскоре после ТУР (это означает наличие остаточной опухоли в мочевом пузыре), частых рецидивов опухоли и сопутствующей дисплазии уротелия.

В совокупных данных из 21 исследования с участием 3404 пациентов показано, что только у 49% пациентов не наблюдается рецидива после одной ТУР [39]. В этой работе делается вывод о необходимости использовании внутрипузырной терапии исключительно для пациентов с высоким риском рецидива или прогрессирования болезни.

Таким образом, внутрипузырная терапия должна назначаться тем больным, у которых на основании характеристик опухоли имеется более высокий риск рецидива после ТУР (Таблица 2). Для пациентов с высоким риском целью лечения является профилактика прогрессирования опухоли, что позволяет избежать цистэктомии и уменьшить риск смерти от ПКРМП. Если внутрипузырная терапия используется у пациентов с низким риском, то цель лечения состоит в том, чтобы уменьшить частоту рецидивов опухоли, тем самым улучшая качество жизни больного и уменьшая затраты здравоохранения на лечебные мероприятия по поводу рецидивных опухолей.

Таблица 2. Характеристики поверхностных опухолей мочевого пузыря (факторы риска).

Низкий риск
Высокий риск
Одиночная опухоль Множественные опухоли
Стадия Та Стадия T1
Низкий grade Высокий grade
Отсутствие CIS Сопутствующая CIS или дисплазия эпителия
Диплоидные опухоли Анеуплоидные опухоли
Отрицательная цитология мочи Положительная цитология мочи

Следует отдельно остановиться на двух основных видах внутрипузырной терапии с различным механизмом действия, показаниями, временем назначения и эффективностью – внутрипузырной химиотерапии и иммунотерапии.

ВНУТРИПУЗЫРНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ

Как говорилось выше, если опухоль относится к группе с неблагоприятным прогнозом, то для предотвращения рецидива и, если возможно, прогрессирования опухоли в мышечно-инвазивную после ТУР целесообразно использовать внутрипузырную терапию. При использовании внутрипузырной химиотерапии первая цель вполне достижима, в то время как вторая сомнительна.

Почему поверхностные опухоли мочевого пузыря рецидивируют? В обзоре H. Akaza и соавт. дается несколько возможных объяснений [3]. Предполагается, что имеются четыре причины рецидива, которые взаимно не исключают друг друга: 1) имплантация ("рассеивание") опухолевых клеток в эпителий мочевого пузыря во время трансуретральной резекции, 2) рост сопутствующих микроскопических опухолей, 3) нерадикальность ТУР и 4) появление новых (или “вторых первичных”) опухолей мочевого пузыря.

Анализ результатов лечения 3614 пациентов, участвовавших в контролируемых исследованиях внутрипузырной химиотерапии, показал, что в течение 3-х лет число рецидивов в среднем снижается на 14% по сравнению с хирургическим лечением [21]. ТиоТЭФ, доксорубицина гидрохлорид, митомицин С, эпирубицина гидрохлорид, и этоглюцид – наиболее часто применяемые препараты – уменьшают кратковременную частоту рецидивов в среднем на 17%, 16%, 12%, 12%, и 26%, соответственно. Контролируемые сравнительные исследования различных химиопрепаратов в целом не сумели продемонстрировать каких-либо существенных различий в эффекте между различными агентами.

ТиоТЭФ. Этот препарат с алкилирующим действием – единственный агент для внутрипузырной химиотерапии, одобренный Администрацией Продуктов питания и Лекарств (FDA) для лечения папиллярного ПКРМП в США. Его применение снижает риск рецидива опухоли в среднем на 16% (-5-41%). Результаты терапии ТиоТЭФ сопоставимы с применением более новых и более дорогих химиотерапевтических средств, если устранить из совокупного анализа 367 пациентов из исследования Медицинского Исследовательского Совета (MRC), получавших препарат в низкой концентрации [41].

Митомицин С. Контролируемые исследования не показали преимуществ для самого дорогого из химиопрепаратов митомицина С по сравнению с другими химиотерапевтическими средствами при внутрипузырном введении [36]. Для опухолей Та/T1 частота полных регрессий при использовании митомицина С составляет в среднем 36%, а частота рецидивов в среднем снижается на 12% (1-42%). Однократная инстилляция митомицина С сразу после ТУР значительно уменьшает частоту ранних рецидивов опухоли при поверхностном раке мочевого пузыря с низким риском рецидива, однако этот эффект ограничен только ранними рецидивами и уменьшается с течением времени [56]. Поддерживающая терапия не улучшает результатов лечения, и длительные курсы лечения по эффективности не превосходят короткие курсы химиотерапии [23].

Доксорубицин – антрациклиновый антибиотик с широким противоопухолевым спектром действия. Количество рецидивов при его применении в среднем уменьшается на 16%. Использовались дозы от 30 до 90 мг при концентрации 1 мг/мл без существенного различия в эффективности. Наилучшие результаты наблюдаются при использовании однократной ранней послеоперационной инстилляции препарата, назначение поддерживающей терапии не улучшает результаты. В работе A. Kamat и соавт. обнаружено, что пероральные хинолоновые антибиотики могут иметь синергический эффект в сочетании с внутрипузырным введением доксорубицина [24].

Эпирубицин. Эпимер доксорубицина, эпирубицин, при назначении в виде одиночной внутрипузырной инстилляции немедленно после резекции способен снижать частоту рецидивов ПКРМП в среднем на 26% (60% при только ТУР и 34% при адъювантном лечении эпирубицином). [50] Как и в других исследованиях по использованию других химиопрепаратов, например, доксорубицин и тиоТЭФ [59], поддерживающее введение эпирубицина не обладало дополнительной эффективностью [48].

Этоглюцид - химиопрепарат с алкилирующим действием. K. Kurth и соавт. при сравнении эффективности этоглюцида и доксорубицина в рандомизированном исследовании обнаружили, что этоглюцид был более эффективен при внутрипузырном введении, чем доксорубицин или только ТУР [29]. По сравнению с контрольной группой этоглюцид уменьшал количество рецидивов на 31%, в то время как доксорубицин – на 13%.

Отдаленные результаты внутрипузырной химиотерапии. В мета-анализе с участием 2535 пациентов с ПКРМП в стадии Та или T1, включенных в 6 рандомизированных исследований внутрипузырной химиотерапии третьей фазы (наблюдение в среднем составило 7,7 лет), было отмечено статистически значимое (P<0,01) снижение частоты рецидивов у 1629 пациентов, получавших тиоТЭФ, доксорубицин, эпирубицин, митомицин внутрипузырно или пиридоксина гидрохлорид внутрь по сравнению с 906 пациентами леченными только ТУР мочевого пузыря [49]. Эти результаты демонстрируют долговременное снижение риска рецидива опухоли в среднем на 7%. Адъювантное лечение не влияло на частоту прогрессирования, время до появления отдаленных метастазов и выживаемость.

Действительно, в то время как большинство исследований показывает преимущество химиотерапии в отношении снижения количества рецидивов в течение первых 2-3 лет, имеется мало данных о долговременном снижении числа рецидивов, и совсем не доказано снижение частоты прогрессирования болезни и смертности. В анализе результатов лечения 3899 пациентов с поверхностным ПКРМП включенных в 22 рандомизированных проспективных контролируемых исследования, D. Lamm и соавт. обнаружили, что болезнь прогрессировала у 7,5% больных, получавших внутрипузырную химиотерапию, и у 6,9% леченных только ТУР [34].

H. Akaza и соавт. предложили гипотезу, объясняющую указанные наблюдения [3]. Эти авторы полагают, что внутрипузырная химиотерапия эффективна против рассеивания опухолевых клеток в ходе ТУР первичной опухоли, а также против остаточных микроскопических очагов рака или резидуальной опухоли после нерадикальной ТУР, но никак не влияет на последующее появление новых “первичных” опухолей, которые по-видимому и приводят к прогрессированию. Эта теория кажется весьма вероятной и подчеркивает необходимость поиска путей предотвращения прогрессирования болезни, которое обуславливает смертность от поверхностного рака мочевого пузыря. Предположение H. Akaza и соавт., что внутрипузырная терапия не эффективна против "вторых первичных" опухолей, основано на данных, отражающих частоту рецидивов в определенные промежутки времени после ТУР. В то время как внутрипузырная химиотерапия уменьшает риск рецидива в течение первых 3-6 месяцев после ТУР, с увеличением времени после резекции различие в частоте рецидивов становится менее существенным. Авторы объясняют эти наблюдения тем, что внутрипузырная химиотерапия может влиять на рецидивы вследствие имплантации клеток или микроскопических опухолей, но на риск “рецидива” из-за появления новой опухоли не воздействуют. Такие опухоли диагностируются в более отдаленные сроки после резекции.

Несмотря на то, что внутрипузырная химиотерапия не в состоянии влиять на прогрессирование болезни, инстилляции ТиоТЭФ, митомицина-C, доксорубицина или эпирубицина рекомендуются пациентам с высоко- и умереннодифференцированными опухолями и низкой стадией (Та, grade 1-2), у которых при первичном обращении выявляются множественные опухоли или имеется высокая частота рецидивирования в течение периода наблюдения. Проведение внутрипузырной химиотерапии приносит очевидную пользу таким пациентам, поскольку это лечение может уменьшить число рецидивов или, по крайней мере, увеличить время до появления рецидива.

В отличие от стандартного назначения внутрипузырной химиотерапии (то есть спустя 1-2 недели после резекции), вызывает интерес использование немедленной адъювантной послеоперационной внутрипузырной химиотерапии [55]. Эффективность этого метода лечения основана на первом механизме возникновения рецидива, цитируемого выше, а именно имплантации или "рассеивании" опухолевых клеток во время резекции. Дело в том, что после трансуретральной резекции в мочевом пузыре появляются участки без эпителиальной выстилки, в результате чего подлежащие ткани контактируют с содержимым в просвете мочевого пузыря. Наличие таких участков и десквамация большого числа опухолевых клеток в ходе ТУР могут привести к имплантации опухолевых клеток в резекционную рану. Одним из наиболее существенных исследований немедленной послеоперационной химиотерапии было проспективное рандомизированное исследование H. Zincke и соавт., которые сравнили немедленное адъювантное введение ТиоТЭФ (60 мг), доксорубицина (50 мг) или физиологического раствора. В этом исследовании рецидивы наблюдались только у 30% больных, леченных ТиоТЭФ, у 32% получавших доксорубицин, и у 71% пациентов в контрольной группе [55]. Из этого следует, что снижение частоты рецидивов на 40% вызвано предотвращением имплантации опухолевых клеток. Однако это кажется весьма маловероятным. Кроме того, совсем невероятно, что одиночная доза ТиоТЭФ смогла излечить микроскопическую или остаточную опухоль. Однако, независимо от нашего объяснения этих результатов, сходные результаты получены и в других клинических исследованиях. Например, Европейская Организация Исследования и Лечения Рака (EORTC) провела исследование с участием 431 больных по сравнению однократного введения эпирубицина (80 мг) с введением воды больным контрольной группы. Это исследование продемонстрировало значительное превосходство немедленного введения эпирубицина в отношении снижения частоты рецидивов опухоли. В обзоре P. Schellhammer [55] также поднимается вопрос о концепции объединения немедленной внутрипузырной химиотерапии с индукционным курсом иммунотерапии БЦЖ через 1-2 недели после ТУР и последующим поддерживающим введением БЦЖ. Предполагается, что такая объединенная химиоиммунотерапия может значительно уменьшить частоту как рецидивов, так и прогрессирования.

ВНУТРИПУЗЫРНАЯ ИММУНОТЕРАПИЯ

При поверхностном раке мочевого пузыря иммунотерапия получила широкое распространение после того, как в 1976 г. A. Morales с соавт. впервые опубликовали данные об эффективном внутрипузырном применении вакцины БЦЖ [44]. В последующих исследованиях было показано, что внутрипузырная иммунотерапия БЦЖ способна уменьшать частоту рецидивов и предотвращать прогрессирование ПКРМП. Считается, что это наиболее эффективный метод внутрипузырного лечения поверхностного рака мочевого пузыря. БЦЖ-терапия значительно превосходит химиотерапию в отношении снижения частоты прогрессирования болезни. Контролируемые сравнительные исследования продемонстрировали превосходство БЦЖ по сравнению с введением тиоТЭФ, доксорубицина и митомицина С [35]. Иммунотерапия БЦЖ уменьшает частоту рецидивов в среднем на 40%, по сравнению с 14% при использовании химиотерапии.

В контролируемом проспективном исследовании с участием 94 пациентов M. Melekos и соавт. продемонстрировали уменьшение частоты рецидивов с 59% в группе контроля до 32% в группе БЦЖ [42]. S. Krege и соавт. обнаружили рецидивы у 56 (46%) из 122 пациентов, леченных только ТУР, по сравнению с 26 (25%) из 102 пациентов, получавших внутрипузырно БЦЖ один раз в неделю в течение 6 недель и затем один раз в месяц в течение 4 месяцев после ТУР [28].

H. Herr и соавт., оценивая результаты лечения 86 пациентов, обнаружили что время до прогрессирования в мышечно-инвазивную опухоль при лечении БЦЖ значительно увеличивалось [19]. В этом исследовании прогрессирование выявлено в 35% случаев в группе контроля по сравнению с 28% в группе БЦЖ. Кроме того, при использовании БЦЖ снизилась смертность с 37% до 12% (P < 0,01). Цистэктомия требовалась 42% пациентов в контрольной группе и только 26% пациентов, леченных БЦЖ. Для пациентов в группе БЦЖ среднее время до цистэктомии увеличилось с 8 до 24 месяцев [18, 20].

Исследования с длительным сроком наблюдения демонстрировали долговременную профилактику рецидивов опухоли, а также снижение частоты прогрессирования опухоли и увеличение выживаемости. Уменьшение частоты рецидивов опухоли в среднем составляет 40% (с 60% до 20%), а средняя частота прогрессирования под воздействием БЦЖ снижается с 28% до 14% [37]. Юго-Западная Онкологическая Группа (SWOG) установила, что для пациентов с поверхностными опухолями без сопутствующей СIS пятилетняя безрецидивная выживаемость после лечения доксорубицином составляет 17% по сравнению с 37% после терапии БЦЖ (P=0,015) [32].

Двойное слепое контролируемое исследование, проведенное D. Lamm, показало, что использование 40 000 МЕ витамина A, 100 мг витамина B6, 2,0 г. витамина C и 400 МЕ витамина E может дополнительно уменьшить количество рецидивов на 40% у пациентов, получающих БЦЖ [25].

U. Nseyo и D. Lamm обобщили результаты 6 клинических исследований, сравнивающих только ТУР и ТУР с последующей внутрипузырной иммунотерапией БЦЖ, и показали, что в 5 из 6 исследований отмечено значительное преимущество БЦЖ-терапии [47]. Одно исследование, которое не показало превосходства БЦЖ, включало всего лишь 77 пациентов, а в контрольной группе частота рецидивов была относительно низкая – 42%.

Иммунотерапия БЦЖ показала высокую эффективность при лечении CIS. В нескольких исследованиях с участием более 1500 пациентов частота полных регрессий СIS при лечении БЦЖ в среднем составила 70% [37]. Для сравнения, частота полных регрессий при проведении химиотерапии составляет в среднем 50-38% для тиоТЭФ, 48% – для доксорубицина и 53% – для митомицина-С [37]. В среднем, менее 20% пациентов, леченных химиотерапией, живут без рецидива в отдаленные сроки [37]. В вышеупомянутом исследовании SWOG пациенты с СIS имели вероятность полной регрессии 34% при лечении доксорубицином и 70% при БЦЖ (P < 001) [32]. Безрецидивная выживаемость в течение 5 лет составила 18% для доксорубицина и 45% для БЦЖ. В настоящее время БЦЖ считается препаратом выбора для лечения СIS, поскольку может улучшать выживаемость пациентов с СIS и позволяет в ряде случаев избежать цистэктомии.

H. Akaza и соавт. сообщили о своем опыте лечения БЦЖ 157 пациентов с поверхностным раком мочевого пузыря [2]. Частота полных регрессий составила 84,4% и 66,4% для 32 пациентов с CIS и 125 пациентов с опухолями Та/T1 соответственно. Предполагается, что оптимизация режима введения вакцины БЦЖ может увеличить частоту полных регрессий до 87% и обеспечить длительный безрецидивный период у 83% пациентов [32]. Существуют также доказательства, что высокая эффективность одного 6-недельного курса БЦЖ может быть существенно улучшена при использовании поддерживающего введения БЦЖ (с 86% до 92%, P<0,04) [31]. Важно помнить, что CIS – высоко агрессивный мутльтифокальный рак. Неэффективность 6-недельного курса БЦЖ должна рассматриваться как сигнал предупреждения, указывающий, что пациенту требуется немедленное обследование для исключения мышечной инвазии или CIS уретры и верхних мочевых путей [45].

БЦЖ используется для лечения остаточного нерезектабельного рака мочевого пузыря с эффективностью от 35% до 84% [11]. Однако, терапия БЦЖ не должна рассматриваться как альтернатива хирургическому удалению резектабельной опухоли. Для лечения мышечно-инвазивного рака внутрипузырное введение БЦЖ в виде монотерапии не рекомендуется. В сообщении о 13 пациентах с ПКРМП в стадии T2 или более, леченных БЦЖ, только у 1 пациента не отмечено ни местного рецидива ни метастазов; у 10 развилась диссеминированная болезнь, 7 больных умерло от метастазов [53].

Таким образом, показаниями к внутрипузырной терапии БЦЖ является СIS или опухоли T1 и/или G3, которые были полностью или не полностью резецированы, а также лечение БЦЖ показано тем пациентам, у которых внутрипузырная химиотерапия по поводу высокодифференцированных опухолей с низкой стадией была неэффективной [14]. В отличие от химиотерапевтических средств, БЦЖ нельзя вводить немедленно после резекции опухоли из-за возможности тяжелой системной инфекции.

Оптимальная доза БЦЖ еще точно не установлена, однако, в настоящее время имеются рекомендации относительно введения для двух коммерчески доступных препаратов (TheraCys-Connaught, и TICE-ORGANON) [38]. Сегодня также стало доступным применение вакцины БЦЖ для внутрипузырного использования российского производства “Имурон” [1]. В настоящее время считается, что для эффективности внутрипузырной терапии БЦЖ требуется по крайней мере 10 миллионов живых организмов [12]. Лечение БЦЖ начинается обычно через 2 недели после ТУР. После инстилляции пациенты должны держать введенную жидкость приблизительно 2 часа. Для облегчения контакта препарата со всей поверхностью мочевого пузыря пациенту рекомендуется изменять положение тела через определенные промежутки времени. Чрезмерное использование любрикантов для смазки катетера при проведении инстилляции может привести к клинически значимому снижению числа введенных жизнеспособных микобактерий и ухудшению контакта БЦЖ со слизистой мочевого пузыря. Поэтому для катетеризации уретры должно использоваться малое количество любриканта, также представляет интерес использование катетеров, не требующих смазки. [7]

Исследования поддерживающей терапии.

Одним из важных путей увеличения эффективности внутрипузырного лечения БЦЖ является поддерживающая терапия. J. Witjes и соавт. [58] опубликовали данные своего исследования с участием 104 пациентов с рецидивным поверхностным ПКРМП с плохим прогнозом, в котором больные получали 6-недельный курс внутрипузырных инстилляций БЦЖ с последующим контролем, включавшим цитологию мочи, цистоскопию, биопсию мочевого пузыря каждые 3 месяца. Из 65 пациентов с неэффективным начальным курсом лечения, 57 получили дополнительный 6-недельный курс терапии. Один 6-недельный курс БЦЖ был успешен у 36% больных, леченных профилактически, у 37% больных с CIS и у 41% пациентов, леченных по поводу остаточной опухоли. Эффективность для всей совокупности больных получавших один 6-недельный курс БЦЖ составила 37,5%. Второй 6-недельный курс БЦЖ был успешен у 65% больных, леченных профилактически, у 71% больных с CIS, и у 40% пациентов, леченных по поводу остаточной опухоли. Эффективность БЦЖ для всех 57 пациентов, получавших второй курс, составила 59,6%. Из 6 пациентов, отказавшихся от второго 6-недельного курса БЦЖ, у 4 появились рецидивы, у 3 из которых была выявлена инвазия в мышечный слой мочевого пузыря.

W. Catalona и соавт. сообщают, что у 44% из 100 пациентов с поверхностным ПКРМП наблюдалась полная регрессия после одного 6-недельного курса БЦЖ, в то время как общее количество полных регрессий возросло до 63% после проведения второго 6-недельного курса БЦЖ [10]. Эти исследования показывают, что одиночный индукционный 6-недельный курс БЦЖ в ряде случаев не обеспечивает оптимальную терапию поверхностного рака мочевого пузыря [27].

Хотя два 6-недельных курса БЦЖ лучше, чем один 6-недельный курс, схема лечения "6+6" не столь эффективна, как схема "6+3", предложенная D. Lamm в исследовании SWOG [31]. В этом исследовании у пациентов, получавших 6-недельный индукционный курс БЦЖ с последующими тремя еженедельными инстилляциями БЦЖ через 3, 6 месяцев, и далее каждые 6 месяцев в течение 3 лет, частота рецидивов была значительно ниже, а безрецидивный период более продолжителен, чем у больных, получавших только индукционный курс. После проведения только одного трехнедельного поддерживающего курса инстилляций БЦЖ у 87% пациентов с СIS отмечалась полная регрессия, и 83% пациентов с СIS или быстро рецидивирующими опухолями Та/T1 ПКРМП были без рецидива.

В ходе терапии БЦЖ наблюдается ряд иммунологических изменений, таких как инфильтрация стенок мочевого пузыря мононуклеарными лекоцитами (CD4+ и CD8+ лимфоциты, макрофаги, B-лимфоциты) и повышение концентрации в моче различных цитокинов (интерлейкин-1, -2, -6, -8, -10, фактор некроза опухолей и интерферон-g) [6, 13, 51]. Изучение зависимости эффективности терапии БЦЖ от уровня цитокинов в моче показали высокую прогностическую значимость последнего. Так, J. Fleischmann и соавт. [16] выявили прогностическое значение уровня интерлейкина-2 и/или ингибитора интерлейкина-2 в моче. F. Saint c соавт. [54] продемонстрировал предсказательное значение уровня интерлейкина-2 в моче для рецидива опухоли.

Хотя уровень цитокинов в моче достигает пика у большинства пациентов после шестой инстилляции БЦЖ, у пациентов с предшествующей индукционной терапией пик уровня цитокинов отмечается через 3 недели. Длительный курс еженедельных инстилляций БЦЖ может подавлять иммунную реакцию и значительно увеличивает токсичность лечения. В отличие от химиотерапии, при которой увеличение дозы ведет к усилению цитотоксичности, кривая “доза – эффект” для БЦЖ имеет колоколообразную форму. Передозировка БЦЖ может снизить противоопухолевый эффект и даже стимулировать рост опухоли [26].

При обсуждении наилучшего режима введения БЦЖ также должна рассматриваться токсичность этого лечения. В вышеупомянутом исследовании SWOG токсические эффекты, требующие прекращения терапии, уменьшения дозы или назначения изониазида, наблюдалась у 26% пациентов, получавших поддерживающую терапию, по сравнению с 9% больных, получавших только индукционный курс БЦЖ (p < 0,0001) [31].

Таким образом, представляется рациональным выделить подгруппу пациентов, которым назначение поддерживающей БЦЖ-терапии особенно показано. У пациентов с хорошим прогнозом в отношении прогрессирования рака, получающих БЦЖ как терапию второй линии по причине неспособности внутрипузырной химиотерапии предупредить рецидив, высокий риск токсичности при использовании поддерживающей терапии не оправдывает ее использование. У этой подгруппы больных, вероятно, целесообразно использовать или 6-недельный индукционный курс или 6-недельную индукцию с последующими тремя еженедельными инстилляциями через 3 месяца. Однако, если у больного имеется СIS и/или опухоль T1G3, то необходимо проводить поддерживающую терапию. Это особенно справедливо, если в течение индукционного курса не отмечалось существенной токсичности.

Побочные эффекты БЦЖ-терапии.

Терапия БЦЖ может осложняться большим количеством различных побочных эффектов. Большинство симптомов, сопровождающих введение БЦЖ, не представляют угрозы для здоровья пациента, однако встречаются и более серьезные осложнения, требующие незамедлительного лечения. Цистит – наиболее частый побочный эффект БЦЖ терапии – может встречаться у 90% пациентов. Дизурия развивается вследствие воспалительного ответа на БЦЖ-терапию, этот симптом обычно не проявляется до 3-4 инстилляции. Чаще всего симптомы цистита проходят в течение 24 часов. Нестероидные противовоспалительные и/или антихолинергические препараты могут несколько уменьшить дизурию. Однако, если острые ирритативные симптомы продолжаются более 72 часов, то для их лечения может быть назначен изониазид. Это лечение может продолжаться 1-2 недели или до купирования симптомов цистита [38]. Некоторые урологи рекомендуют назначать 300 мг изониазида за один день до инстилляции БЦЖ и далее в течение 3 дней после нее [47]. БЦЖ не должна вводиться, пока все побочные эффекты от предыдущего введения не купированы. Это особенно важно при развитии гематурии, которая встречается у 20-35% пациентов.

Другие осложнения, не представляющие угрозу для жизни, которые наблюдаются в 20% случаев, включают общую слабость, утомляемость и сонливость. Субфебрильная лихорадка менее 38°С также может наблюдаться у 10-15% пациентов, но она обычно проходит в течение 24 часов. Важно отличать эти менее серьезные и непродолжительные побочные эффекты от более серьезных симптомов общей инфекции.

Любой пациент с лихорадкой более 39,5°С, должен быть госпитализирован и ему должно быть назначено лечение как при БЦЖ-сепсисе. Если лечение не начато быстро, то сепсис может привести к смерти больного. Современные рекомендации для лечения БЦЖ-сепсиса – изониазид 300 мг, рифампицин 600 мг, и преднизолон 40 мг в сутки. Лечение преднизолоном продолжается до купирования признаков сепсиса с последующим снижением дозы в течение 1-2 недель. Лечение изониазидом и рифампицином продолжается 3-6 месяцев. Пациенты с БЦЖ сепсисом в анамнезе не должны более получать БЦЖ.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, внутрипузырная химиотерапия снижает кратковременную частоту рецидивов при поверхностном раке мочевого пузыря. Однако долговременного снижения частоты рецидивов не происходит, внутрипузырная химиотерапия не влияет на частоту прогрессирования в мышечно-инвазивные опухоли. Кроме того, не выявлено влияния адъювантной внутрипузырной химиотерапии на выживаемость. Внутрипузырная химиотерапия может быть рекомендована пациентам с множественными либо часто рецидивирующими высоко- и умереннодифференцированными опухолями Та.

В отличие от химиотерапии, иммунотерапия БЦЖ кроме снижения частоты рецидивов приводит к снижению частоты прогрессирования опухоли и увеличивает выживаемость пациентов с ПКРМП. Иммунотерапия БЦЖ показана пациентам с высоким риском рецидива и прогрессирования поверхностного рака мочевого пузыря (CIS, стадия Т1, низкодифференцированные опухоли), а также при неэффективности внутрипузырной химиотерапии при высоко- и умереннодифференцированных опухолях Та.

Ограниченная эффективность внутрипузырной химиотерапии и высокая токсичность БЦЖ обуславливают необходимость поиска новых подходов к профилактике рецидивов и лечению поверхностного рака мочевого пузыря. Такие подходы включают использование новых химиотерапевтических агентов [4], а также новых иммунологических средств (интерферон-a [5], интерлейкин-2, [15] гемоцианин моллюсков типа замочных скважин [33]), электрофоретическое введение химиотерапевтических средств [10], применение фотодинамической терапии [46] и внутрипузырной термохимиотерапии [40]. Многие из таких подходов показали обнадеживающие результаты, однако необходимы дальнейшие исследования перед внедрением такого лечения в клиническую практику.

ЛИТЕРАТУРА

  1. Матвеев Б.П., Фигурин К.М., Карякин О.Б. Рак мочевого пузыря. М., “Вердана”, 2001, 244 с.
  2. Akaza H, Hinotsu S, Aso Y. Bacillus Calmette-Guerin treatment of existing papillary bladder cancer and carcinoma in situ of the bladder. Four-year results. The Bladder Cancer BCG Study Group. Cancer. 1995;75(2):552-559.
  3. Akaza H, Kurth KH, Williams R, Hinotusu S: Intravesical chemotherapy and immunotherapy for superficial tumors: Basic mechanism of action and future direction. Urol Oncol, 4: 121-129, 1998.
  4. Bahnson R, Brosman S, Dalkin B, et al. Effectiveness of valrubicin in patients with BCG-refractory carcinoma in situ of the bladder. J Urol. 1999; 161(4): 171. Abstract 660.
  5. Belldegrun AS, Franklin JR, O'Donnell MA, et al. Superficial bladder cancer the role of interferon-alpha. J Urol. 1998:159(6): 1793-1801.
  6. Bohle A, GerdesJ, Ulmer AJ, et al. Effects of local bacillus Calmette-Guerin therapy in patients with bladder carcinoma on immunocompetent cells of the bladder wall. J. Urol. 1990;144:53-8
  7. Bohle A, Rusch-Gerdes S, Ulmer AJ, et al. The effect of lubricants on viability of bacillus Calmette Guerin for intravesical immunotherapy against bladder carcinoma. J Urol. 1996:155 (6): 1892-1896.
  8. Bostwick DG. Natural history of early bladder cancer. J Cell Biochem. 1992:161 (suppl):31-38.
  9. Brausi M, Campo B, Pizzocaro G, et al. Intravesical electromotive administration of drugs for treatment of superficial bladder cancer: a comparative Phase II study. Urology. 1998;51(3):506-509.
  10. Catalona WJ, Hudson MA, Gillen DP, et al. Risks and benefits of repeated courses of intravesical bacillus Calmette-Guerin therapy for superficial bladder cancer. J Urol. 1987:137 (2):220-224.
  11. Coplen DE, Marcus MD, Myers JA, et al. Long-term follow-up of patients treated with 1 or 2, 6-week courses of intravesical bacillus Calmette-Guerin: analysis of possible predictors of response free of tumor. J Urol. 1990;144(3):652-657.
  12. Corti Ortiz D, Rivera Garay P, Aviles Jasse J, et al. Prophylaxis of superficial bladder cancer with 1 mg of intravesical BCG: comparison with other doses. Actas Urol Esp. 1993;17(4):239-242.
  13. De Boer EC, DeJong WH, Steerenberg PA, et al. Induction of urinary interleukin (IL)-1, IL-2, IL-6, and tumor necrosis factor during intravesical immunotherapy with BCG in superficial bladder cancer. Cancer Immunol Immunother 1992;34: 306-12
  14. de Vere White RW, Canoil P, Grossman HB. Sarosdy M: Contemporary management of bladder carcinoma. Course at American Urological Association National Meeting, Dallas Tx, 1999.
  15. Den Otter W., Dobrowolski Z., Bugajski A., Papla B., Van Der Meijden A. P. M., Koten J.W., Boon T.A., Siedlar M., Zembala M. Intravesical interleukin-2 in T1 papillary bladder carcinoma: regression of marker lesion in 8 of 10 patients. J. Urol 1998 V159, 1183-1186
  16. Fleischmann JD, Toossi Z, Einer JJ, et al. Urinary interleukins in patients receiving intravesical bacillus Calmette-Guerin therapy for superficial bladder cancer. Cancer 1989;64:1447-54
  17. Heney NM, Ahmed S, Flanagan M, et al: Superficial bladder cancer: Progression and recurrence. J Urol 1983; 130:1083.
  18. Herr HW, Laudone VP, Badalament RA, et al. Bacillus Calmette-Guerin therapy alters the progression of superficial bladder cancer. J Clin Oncol. 1988;6(9): 1450-1455.
  19. Herr HW, Pinsky CM, Whitmore WF Jr, et al. Experience with intravesical bacillus Calmette-Guerin therapy of superficial bladder tumors. Urology. 1985;25(2):119-123.
  20. Herr HW. Transurethral resection and intravesical therapy of superficial bladder tumors. Urol Clin North Am. 1991;18(3):525-528.
  21. Herr HW. Tumour progression and survival in patients with Tl G3 bladder tumours: 15-year outcome. Br J Urol. 1997;80(5):762-765.
  22. Holmang S, Hedelin H, Anderstrom C, et al.: The relationship among multiple recurrences, progression and prognosis of patients with stages Ta and T1 transitional cell cancer of the bladder followed for at least 20 years. J. Urol. 153(6): 1823-1827, 1995.
  23. Huland H, KIoppel G, Feddersen I, et al. Comparison of different schedules of cystostatic intravesical instillations in patients with superficial bladder carcinoma: final evaluation of a prospective multicenter study with 419 patients. J Urol. 1990;144(1):68-71.
  24. Kamat AM, DeHaven Л, Lamm DL. Quinolone antibiotics: a potential adjunct to intravesical chemotherapy for bladder cancer. Urology. 1999; 54(1):56-61.
  25. Kamat AM, Lamm DL. Chemoprevention of urological cancer. J Urol. 1999; 161(6): 1748-1760.
  26. Kamat, A. M., Lamm, D. L. Current trends in intravesical therapy for bladder cancer. Cont. Urol., 2000, Vol. 12, p64-77
  27. Kavoussi LR, Torrence RJ, Gillen DP, et al. Results of 6 weekly intravesical bacillus Calmette-Guerin instillations on the treatment of superficial bladder tumors. J Urol. 1988; 39(5):935-940.
  28. Krege S, Giani G, Meyer R, et al. A randomized multicenter trial of adjuvant therapy in superficial bladder cancer: transurethral resection only versus transurethral resection plus mitomycin С versus transurethral resection plus bacillus Calmette-Guerin. J Urol. 1996;156(3):962-966.
  29. Kurth KH, Debruyne FJM, Senge T, et al and Members of the EORTC Genito-Urinary Group. Adjuvant chemotherapy of superficial TCC: an EORTC randomized trial comparing doxorubicin hydrochloride, ethoglucid and TUR alone. In: Schroeder FH, Richardo B, eds. Superficial Bladder Tumors. New York, NY: Alan R. Liss; 1985; 135-142.
  30. Kurth KH: Natural history and prognosis of 'untreated' and 'treated' superficial bladder cancer: in Pagano F, Fair WR (eds): Superficial Bladder Cancer. Oxford, Isis Medical Media, 1997. pp 42-56.
  31. Lamm DL, Blumenstein B, Sarosdy M, et al. Significant long-term patient benefits with BCG maintenance therapy: a Southwest Oncology Group study. J Urol. 1997;157(4):213. Abstract 831.
  32. Lamm DL, Blumenstein BA, Crawford ED, et al. A randomized trial of intravesical doxorubicin and immunotherapy with Bacille Calmette-Guerin for TCC of the bladder. N Engl J Med. 1991; 325(17):1205-1209.
  33. Lamm DL, Morales A, Grossman HB, et al. Keyhole Limpet Hemocyanin (KLH) immunotherapy of papillary and in situ TCC of the bladder. A multicenter phase I-II clinical trial. J Urol. 1996; 155(5):662A. Abstract 1405.
  34. Lamm DL, Riggs DR, Traynelis CL, et al. Apparent failure of current intravesical chemotherapy prophylaxis to influence the long-term course of superficial TCC of the bladder. J Urol. 1995; 153(5): 1444-1450.
  35. Lamm DL, Torti FM. Bladder cancer, 1996. CA Cancer J Clin. 3996;46(2):93-112.
  36. Lamm DL. Immunotherapy versus chemotherapy in the treatment of superficial bladder tumors. In: Alderson AR, Oliver RTD, Hanhm IW et al, eds. Urological Oncology. Chichester; New York, NY: Wiley, 1991.
  37. Lamm DL. Long-term results of intravesical therapy for superificial bladder cancer. Urol Clin North Am. 1992;19(3):573-580.
  38. Lamm DL: BCG immunotherapy for transitional cell carcinoma of the bladder, urethra, and upper urinary tract. Midiguide to Urology, 12: 1-8, 1999.
  39. Lamm DL: Long-term results of intravesical therapy for superficial bladder cancer. Urol Clin North Am, 19: 573-580, 1992.
  40. Mauroy B, Bonnal JL, Prevost B, et al. Study of the synergy of microwave hyperthermal/intravesical chemotherapy in the prevention of recurrences of superficial tumors of the bladder. Prog Urol. 1999;9(1):69-80.
  41. Medical Research Council. The effect of intravesical thiotepa on the recurrence rate of newly diagnosed superficial bladder cancer. BrJ Urol. 1985;57(6):680-685.
  42. Melekos MD, Chionis H, Pantazakos A, et al. Intravesical bacillus Calmette-Guerin immunoprophylaxis of superficial bladder cancer: results of a controlled prospective trial with modified treatment schedule. J Urol. 1993;149(4):744-748.
  43. Messing E. M., Catalona W. Urothelial tumors of the urinary tract. In Walsh PC, Retik AB, Vaughan ED, Wein AJ, eds. Campbell's Urology. Philadelphia: WB Saunders, 1998:2327-426.
  44. Morales A., Eidinger D., Bruce A. Intracavitary bacillus Calmette-Guerin in the treatment of superficial bladder tumors. J Urol. 1976:116: 180.
  45. Mungan NA, Witjes JA. Bacille Calmette-Guerin in superficial transitional cell carcinoma. Br J Urol. 1998;82(2):213-223.
  46. Nseyo UO, DeHaven J, Dougherty TJ, et al. Photodynamic therapy (PDT) in the treatment of patients with resistant superficial bladder cancer: a long-term experience. J Clin Laser Med Surg. 1998:16(1):61-68
  47. Nseyo UO, Lamm DL: Immunotherapy of bladder cancer. Sem Urol Oncol, 13: 342-349, 1997.
  48. Okamura K, Kinukawa T, Tsumura Y, et al. A randomized study of short- versus long-term intravesical epirubicin instillation for superficial bladder cancer. Nagoya University Urological Oncology Group. Eur Urol. 1998;33(3):285-288.
  49. Pawinski A, Sylvester R, Kurth KH, et al. A combined analysis of EORTC/MRC randomized clinical trials for the prophylactic treatment of stage TaT1 bladder cancer. J Urol. 1996; 156(6): 1934-1940.
  50. Rajala P, Liukkonen T, Raitanen M, et al. Transurethral resection with perioperative instillation of interferon-alpha or epirubicin for the prophylaxis of recurrent primary superficial bladder cancer: a prospective randomized multicenter study-Finnbladder III. J Urol. 1999;161(4): 1133-1135.
  51. Ratliff TL, Haaff EO, Catalona WI. Interleukin-2 production during intravesical bacillus Calmette-Guerin therapy for bladder cancer. Clin Immunol Immunopathol 1986;40:375-9
  52. Ro JY, Staerkel GA, Ayala AG. Cytologic and histologic features of superficial bladder cancer. Urol Clin North Am. 1992;19(3):435-453.
  53. Rosenbaum RS, Park MC, Fleischmann J. Intravesical bacille Calmette-Guerin therapy for muscle invasive bladder cancer. Urology. 1996;47(2):208-211.
  54. Saint F, Patard J-J, Hoznek A, et al. Prognosis value of a the urinary cytokine response following intravesical BCG treatment. J. Urol. 1997;157: 386 [abstr. 1511].
  55. Schellhammer PF: What is the available evidence to support immediate adjuvant intravesical chemotherapy after transurethral resection of superficial transitional cell carcinoma of the bladder? Urol Oncol, 4: 73-79, 1998.
  56. Solsona E, Iborra I, Ricos JV, et al. Effectiveness of a single immediate mitomycin С instillation in patients with low risk superficial bladder cancer: short and long-term followup J Urol. 1999; 161(4):1120-1123.
  57. Vicente J, Laguna MP, Duarte D, et al. Carcinoma in situ as a prognostic factor for G3pTl bladder tumours. Br J Urol. 1991;68(4):380-382.
  58. Witjes JA, Fransen MPH, van der Meijden АРМ, et al. Use of maintenance intravesical Bacillus Calmette-Guerin (BCG), with or without intradermal BCG, in patients with recurrent superficial bladder cancer. Urol Int. 1993:51(2):67-72.
  59. Zincke H, Utz DC, Taylor WF, et al. Influence of thiotepa and doxorubicin instillation at time of transurethral surgical treatment of bladder cancer on tumor recurrence: a prospective, randomized, double-blind, controlled trial. J Urol. 1983;129(3):505-509.

Krasny S. A., Polyakov S. L., Sukonko O. G., Rolevich A. I., Mohort A. A.

INTRAVESICAL CHEMO- AND IMMUNOTHERAPY OF SUPERFICIAL BLADDER CANCER

Intravesical therapy is commonly used for the treatment of superficial transitional cell carcinoma of the bladder. There are 2 major categories of intravesical therapy; chemotherapy and immunotherapy.

There is evidence that intravesical chemotherapy fails to affect disease progression, nevertheless, chemotherapy in the form of thiotepa, mitomycin-C, doxorubicin or epirubicin has been recommended for those patients having low-grade, low-stage tumors (Та, Grade 1-2) who have multiple tumors at presentation or whose recurrence rate on follow-up is unacceptable.

Unlike chemotherapy, intravesical immunotherapy in the form of BCG has been shown to reduce tumor recurrence and prevent progression. Patients who are suitable candidates for intravesical BCG include those with carcinoma in situ (CIS), or with T1 lesions that have been completely or incompletely resected, as well as those patients who have failed intravesical chemotherapy for low-grade, low-stage tumors.