Выбор цветовой гаммы сайта:
Изменение размера шрифта: 60% 70% 80% 90%

Сайт урологов Беларуси

Повторная трансуретральная резекция в лечении рака мочевого пузыря: обзор современных данных

А.И. Ролевич, О.Г. Суконко

ГУ РНПЦ им. Н.Н. Александрова, Беларусь

Ключевые слова: рак мочевого пузыря без мышечной инвазии, трансуретральная резекция мочевого пузыря, рестадирование

АННОТАЦИЯ

Для оценки роли повторной трансуретральной резекции (ТУР) при лечении рака мочевого пузыря без мышечной инвазии (РМПБМИ) проведен поиск медицинской литературы на данную тему с использованием базы данных PubMed. Проведен анализ отобранных в ходе поиска полнотекстовых источников, что оформлено в виде обзора литературы.

ТУР мочевого пузыря является важным начальным этапом диагностики и лечения РМПБМИ. Тем не менее, эта операция является недостаточно радикальной по ряду объективных и субъективных причин. Частота ошибочной недооценки степени распространенности опухоли при ТУР может достигать 30-40%.

Для устранения этих недостатков было предложено выполнять повторную ТУР через 1-6 нед. после первичной. Эта операция позволяет обнаружить остаточную опухоль в 33-76% случаев, выявить мышечно-инвазивный рак у 4-28% больных с начальным диагнозом РМПБМИ, более точно оценить стадию, что приводит к изменению тактики лечения в 4-33% случаев. Кроме этого, повторная ТУР дает возможность оценить риск последующего прогрессирования рака, что позволяет отобрать больных для радикальной цистэктомии. В целом, такой подход может улучшить результаты лечения больных РМПБМИ.

REPEAT TRANSURETHRAL RESECTION IN BLADDER CANCER TREATMENT: CURRENT STATUS

A.I. Rolevich, O.G. Sukonko

Key words: non-muscle invasive bladder cancer, transurethral resection of bladder tumor, repeat transurethral resection, restaging

To evaluate the role of the repeat transurethral resection (TUR) in non-muscle invasive bladder cancer (NMIBC) literature search using PubMed database was conducted. Selected full text sources were analyzed and literature review was done.

TUR of bladder tumours is important first step in the NMIBC management. However oncological efficacy of this operation is insufficient due to variety of subjective and objective reasons. Clinical understaging rate after TUR may be as high as 30-40%.

To eliminate these shortcomings it was proposed to perform repeat TUR in 1-6 weeks after primary surgery. This operation can find residual tumour in 33-76% cases, may diagnose muscle invasive bladder cancer in 4-28% patients with presumed NMIBC, can assess the stage more correctly, and lead to change in treatment strategy in 4-33% cases. Furthermore, repeat TUR allows estimate risk of subsequent cancer progression and select patients for immediate radical cystectomy. As a whole, incorporation of second TUR in the management scheme on NMIBC may improve treatment results.

Введение

Заболеваемость злокачественными новообразованиями мочевого пузыря в Республике Беларусь в 2006 г. составила 11,1 на 100 000 жителей, что заняло 4,8% в структуре онкологической заболеваемости среди мужчин [1]. Ежегодно в республике выявляется более 1000 новых случаев рака мочевого пузыря, по ежегодно выявляемому количеству новых заболеваний эта патология находится на 10 месте среди всех злокачественных новообразований.

Опухоли мочевого пузыря преимущественно выявляются в начальных стадиях (степень местного распространения Та, Т1 и Тis). Такие опухоли относятся к т.н. раку мочевого пузыря без мышечной инвазии (РМПБМИ). Большинство экспертов не рекомендует использовать старый термин “поверхностный рак мочевого пузыря”, который не отражает факт субэпителиальной инвазии при опухолях Т1 и высокий злокачественный потенциал ряда таких опухолей [2].

Несмотря на то, что при первичном диагнозе РМПБМИ метастазы выявляются крайне редко, после макроскопически радикального органосохраняющего лечения от 50% до 90% таких опухолей рецидивируют и от 5% до 50% прогрессируют в мышечно-инвазивный рак [3-5]. Прогрессирование РМПБМИ в мышечно-инвазивную опухоль является наиболее неблагоприятным фактором, связанным с существенным риском развития метастазов и смерти от рака.

Наибольший риск прогрессирования в мышечно-инвазивный рак отмечается при низкодифференцированном РМПБМИ, наличии инвазии в подслизистый слой мочевого пузыря или сопутствующей карциноме in situ (CIS) [5]. Неблагоприятные результаты лечения в этой подгруппе привели к дискутабельности терапевтического подхода к больным РМПБМИ с неблагоприятным прогнозом. Ряд специалистов рекомендует выполнение радикальной цистэктомии у таких больных сразу после установления диагноза [6], тогда как стандартным лечением РМПБМИ считается органосохраняющая тактика, включающая трансуретральную резекцию (ТУР) и внутрипузырную иммунотерапию БЦЖ [7].

В связи с большой долей ошибочного стадирования в ходе ТУР, а также необходимостью дифференцированного лечения больных РМПБМИ с неблагоприятным прогнозом было предложено выполнять повторную (рестадирующую или second-look) ТУР через 1-8 недель после первичной для выявления остаточной опухоли, коррекции ошибок стадирования и отбора больных для ранней цистэктомии. Настоящий обзор литературы посвящен анализу результатов клинических исследований диагностической, прогностической и лечебной эффективности повторной ТУР при РМПБМИ.

Проблемы при хирургическом лечении рака мочевого пузыря без мышечной инвазии

ТУР мочевого пузыря является решающим диагностическим и лечебным вмешательством при РМПБМИ. В ходе ТУР должны быть решены следующие задачи: 1) должно быть проведено тщательное уретроцистоскопическое исследование, позволяющее зафиксировать важные клинические прогностические факторы (количество опухолей, их размер, характер роста, наличие плоских изменений слизистой и их характеристику); 2) вся опухолевая ткань должна быть удалена либо коагулирована; 3) должен быть получен адекватный материал из опухоли и измененной слизистой для морфологического исследования, что должно позволить правильно определить глубину инвазии опухоли, степень анаплазии и установить факт наличия дисплазии или карциномы in situ (CIS).

К сожалению, ряд исследований продемонстрировал то, что в существенном проценте случаев эти задачи оказываются невыполненными. Так, часть макроскопически видимых опухолей в ходе ТУР остаются не выявленными и не удаленными; ряд опухолевой патологии мочевого пузыря невозможно визуализировать (а значит и удалить) при обычной технике ТУР; после ТУР зачастую остается жизнеспособные участки опухоли в подслизистом слое мочевого пузыря в области ее основания; и, наконец, в ряде случаев ТУР мочевого пузыря с морфологическим исследованием удаленного препарата неправильно устанавливает глубину инвазии опухоли, что приводит к выбору субоптимальной тактики лечения.

В анализе результатов исследований Европейской Организации Исследования и Лечения Рака (EORTC) было обнаружено, что существенная доля рецидивов объясняется неполным удалением опухоли в ходе ТУР. Brausi et al. [8] проанализировали различия в частоте ранних рецидивов (т.е. выявленных при первой цистоскопии через 3 мес. после ТУР) среди различных медицинских учреждений Европы у 2410 больных РМПБМИ из семи протоколов EORTC III фазы. Оказалось, что имеется значительная вариабельность в частоте ранних рецидивов между различными лечебными учреждениями (таблица 1). Так, при одиночной опухоли частота рецидивов колебалась от 0% до 21%, при множественных – от 4% до 46%. Такие различия в частоте ранних рецидивов можно объяснить только недостаточно тщательным выполнением ТУР в ряде больниц, что сопровождается оставлением макроскопических опухолей в мочевом пузыря в значительном проценте случаев. Таким образом, результаты этого исследования подчеркивают недостаточную радикальность ТУР, в том числе из-за отсутствия визуализации опухолей, которые, вероятно, должны быть вполне видимыми.

Таблица 1 – Результаты анализа частоты ранних рецидивов в 7 исследованиях EORTC [8]

 
Количество учреждений
Частота рецидивов: медиана (диапазон значений), %
в том же месте
в другом месте
любой локализации
Одиночная опухоль:        
без адъювантного лечения 6 6,6 (0-10,3) 4,3 (1,7-17,7) 7,4 (3,5-20,6)
с адъювантным лечением 17 3,7 (0-10,9) 2,6 (0-11,5) 5,0 (0-15,4)
Множественные опухоли:        
без адъювантного лечения 1
с адъювантным лечением 16 12,0 (3,7-41,7) 10,7 (3,8-29,2) 18,9 (7,4-45,8)

Неудовлетворительные диагностические характеристики цистоскопии в обычном (белом) свете были продемонстрированы при использовании фотодинамической диагностики (ФДД) РМПБМИ. Эта техника включает внутрипузырную инстилляцию фотосенсибилизатора, избирательно накапливающегося в опухолевой и диспластической ткани. Цистоскопия с использованием синего освещения позволяет визуализировать участки с повышенным накоплением фотосенсибилизатора благодаря явлению флуоресценции. Поглощая свет синего спектра, фотосенсибилизатор излучает свет в красном диапазоне, что приводит к визуализации зон с его повышенным накоплением как участков красного свечения.

Ряд исследований, проведенных с конца 90-х гг. XX века, показал, что ФДД позволяет выявить на 9-24% больше опухолей в мочевом пузыря, чем обычная цистоскопия (таблица 2). При использовании 5-аминолевулиновой кислоты (5-АЛК) в качестве фотосенсибилизатора чувствительность ФДД в выявлении опухоли составила 92-97% по сравнению с 73-76% при обычной цистоскопии [9, 10]. В мультицентровом Европейском исследовании новый фотосенсибилизатор с улучшенной фармакокинетикой – гексиламинолевулинат (ГАЛ) – выявлял на 20% больше опухолей, чем цистоскопия в белом свете [11]. В ходе аналогичного американского исследования ФДД улучшила выявление папиллярных опухолей Та на 12%, Т1 – на 9% и CIS – на 24% [12, 13]. В этих исследованиях чувствительность обычной цистоскопии в выявлении опухоли колебалась от 68 до 86%, с более низкой чувствительностью в выявлении т.н. “плоских” опухолей, что говорит о том, что 14-32% опухолей остаются не выявленными и не удаленными в ходе обычной ТУР.

Частота остаточной опухоли при повторной ТУР

Для выявления остаточной опухоли была предложена концепция ранней повторной (second-look или рестадирующей) ТУР, которая выполняется через 1-8 нед. после первичной и включает в себя тщательную цистоскопию, удаление всех обнаруженных видимых опухолей и ре-резекцию зоны предыдущей ТУР с включением мышечного слоя мочевого пузыря, а также ТУР всех подозрительных участков. Частота обнаружения остаточной опухоли и выявления мышечно-инвазивной опухоли при первоначальном диагнозе РМПБМИ в опубликованных сериях приведены в таблице 3.

Таблица 2 – Результаты исследований диагностической эффективности ФДД при РМПБМИ

Автор
Год
N
Фотосенсибилизатор
Чувствительность, %
ФДД
Цистоскопия в белом свете
Kriegmair et al. [9] 1996 104 5-АЛК 97 73
Zaak et al. [10] 2001 1012 5-АЛК 92 76
Schmidbauer et al. [11] 2004 211 ГАЛ 97 77
Grossman et al. [12] 2007 Ta-108
Т1-20
ГАЛ 95
95
83
86
Fradet et al. [13] 2007 58 (CIS) ГАЛ 92 68

Таблица 3 – Частота остаточной опухоли в опубликованных сериях повторных ТУР при РМПБМИ

Автор
Год
n
Категория больных
Интервал между ТУР, нед.
Остаточная опухоль, %
Klän et al. [14] 1991 46 T1 1–2 43
Herr [15] 1999 150 Tis-T2 2–6 76
Brauers et al. [16] 2001 42 T1G2-3 или CIS 2–6 64
Rigaud et al. [17] 2002 52 T1 3–5 37
Schips et al. [18] 2002 110 T1/G3/мультифо-кальная TaG2 4–6 36
Grimm et al. [19] 2003 83 Ta/T1 кроме одиночной TaG1 Средн. – 7 33
Divrik et al. [20] 2006 80 T1 2-6 34
Schwaibold et al. [21] 2006 136 T1 4–6 52

В первом сообщении о результатах такого подхода Klän et al. [14] проанализировали свой опыт выполнения повторной ТУР через 8-14 дней после первичной у 46 больных РМПБМИ в стадии T1. Несмотря на то, что по данным заключения хирурга в 40 случаях из 46 первоначальная ТУР была макроскопически радикальной, остаточная опухоль при повторной ТУР была обнаружена у 20 больных (43%). Более того, у 13 больных остаточная опухоль была выявлена визуально, из них только у 10 – подтверждена морфологически. Распространенность опухолевого процесса ошибочно оценивалась даже опытными урологами. Авторы пришли к выводу, что повторная ТУР показана во всех случаях РМПБМИ с инвазией в субэпителиальный слой (Т1).

В 1999 г. Harry W. Herr представил результаты 150 повторных ТУР, выполненных в крупном высокоспециализированном онкологическом учреждении США в течение 2-6 нед. после первоначальных, у больных, направленных из различных регионов Америки [15]. У 96 больных после первой ТУР выявлен РМПБМИ и у 54 – мышечно-инвазивная опухоль. Остаточная опухоль была обнаружена в 76% случаев, причем у 75% больных РМПБМИ и у 78% больных раком мочевого пузыря Т2. Кроме того, у 29% больных РМПБМИ была выявлена инвазивная опухоль. Таким образом, результаты повторной ТУР изменили тактику лечения у 33% больных.

Brauers et al. [16] анализировали результаты 42 повторных вмешательств, выполненных через 2-6 нед. после ТУР при первичном РМПБМИ T1G2-3 или при сопутствующей CIS. Опухолевая ткань в мочевом пузыре была выявлена у 64% больных, подвергнутых повторной ТУР. Повышение стадии и изменение тактики лечения в результате повторного вмешательства отмечалось в 10 (24%) случаев.

Rigaud et al. [17] оценили результаты повторной ТУР у 52 больных с начальным диагнозом РМПБМИ pT1. Во всех случаях первая ТУР была визуально радикальной. После повторной ТУР у 19 (36,5%) больных из 52 была выявлена остаточная болезнь. Остаточная опухоль была выявлена в 84% случаев в том же месте и в 16% в другом. Остаточная опухоль обнаруживалась значительно чаще при мультифокальных опухолях по сравнению с одиночными (58% против 24%), и если ТУР делал молодой хирург по сравнению с опытным (54% против 31%).

Schips et al. [18] выполнили повторную ТУР у 110 последовательных больных через 4-6 нед. после первоначальной ТУР. Показаниями к проведению вмешательства служили: стадия рT1, G3, мультифокальная опухоль TaG2, отсутствие мышечного слоя в гистологическом препарате, наличие опухоли по краю резекционной раны. У 28% из больных, включенных в исследование, после первоначальной операции был установлен диагноз РМПБМИ в стадии pTa, у 70% – pT1 и у 2% – CIS. В ходе повторной ТУР у 21% больных в мочевом пузыре обнаружены видимые опухоли. У 18% больных с негативной цистоскопией выявлена остаточная опухоль по данным гистологического исследования. Всего частота остаточной опухоли в исследуемой когорте больных составила 36%. Из этих случаев в 20% выявлен рак в той же стадии, в 8% – в более низкой и в 8% – в более высокой.

Grimm et al. [19] изучили непосредственные и отдаленные результаты повторной ТУР у 83 больных РМПБМИ (все опухоли Ta или T1, кроме одиночных TaG1), которая выполнялась в среднем через 7 нед. после первоначальной. Остаточная опухоль выявлена у 33% больных, причем среди пациентов с опухолями Ta в 27% случаев, с Т1 – 53%.

Группа исследователей из Турции [20] выполнила рестадирующую ТУР у 80 больных с опухолями T1 через 2-6 нед. после первоначальной операции. У 23% больных в ходе ТУР выявлены макроскопические опухоли и у 11% – микроскопические. Остаточная опухоль была обнаружена у 34% больных. Из 27 больных с остаточной опухолью мышечная инвазия выявлена в 3 (4%) случаях. Частота выявления опухоли тесно коррелировала со степенью дифференцировки опухоли: остаточная опухоль выявлена у 6%, 38% и 63% больных с опухолями G1, G2 и G3 опухолях соответственно. Таким образом, хотя в данном исследовании повторная ТУР кардинально изменила стратегию лечения в небольшом проценте случаев, авторы рекомендуют метод во всех случаях первичного РМПБМИ pT1, особенно при низкодифференцированных опухолях.

Schwaibold et al. [21] оценили результаты повторных ТУР, выполненных через 4-6 нед после первоначальной 136 больных первичным или рецидивным раком мочевого пузыря Т1. В результате повторной ТУР остаточная опухоль была обнаружена у 71 (52%) больных. Мышечно-инвазивная опухоль была выявлена у 13 (10%) больных. В целом, гистологические изменения, ухудшившие прогноз и изменившие тактику лечения (≥T1 и сопутствующая CIS), были обнаружены у 21% больных.

Ошибки стадирования и коррекция тактики лечения

Клиническое, эндоскопическое и морфологическое определение точной распространенности опухоли у больных РМПБМИ представляет собой довольно сложную проблему. У части больных опухоль оказывается более распространенной, чем это было оценено при ТУР и гистологическом исследовании микропрепаратов.

Было проведено ряд работ, посвященных анализу ошибок стадирования при клиническом РМПБМИ, в которых больным с предполагаемым РМПБМИ выполнялась радикальная цистэктомия, после чего устанавливалась точная распространенность опухоли. В этих работах показано, что частота выявления мышечно-инвазивной опухоли или метастазов в лимфатических узлах у этой категории больных составила 30-40% [22-25] (таблица 4).

Таблица 4 – Частота ошибочного занижения стадии после ТУР мочевого пузыря при клиническом РМПБМИ

Автор
Год
n
pT2-4 или pN+ (%)
Dutta et al. [24] 2001 78 31 (40)
Bianco et al. [22] 2004 66 17 (26)
Huguet et al. [25] 2005 62 17 (27)
Ficarra et al. [23] 2005 70 30 (43)

Так, в работах Bianco et al. [22] и Ficarra et al. [23] риск недооценки стадии при начальном диагнозе РМПБМИ составил соответственно 26 и 43%. В последней работе частота недооценки стадии при клиническом диагнозе РМПБМИ зависела от опухолевого анамнеза: мышечно-инвазивный рак был выявлен у двух третей больных с первичным РМБМИ Т1 и у только 30%, если цистэктомия проводилась по поводу прогрессирования рака Та (p=0,004).

В серии Dutta et al. [24] мышечная инвазия или метастазы в лимфоузлах в удаленном препарате выявлены у 40% больных раком мочевого пузыря сTa-1N0M0. Частота ошибок была наибольшей при опухолях Т1 особенно при отсутствии мышечного слоя в препарате ТУР (64%) и при рентгенологических данных в пользу мышечно-инвазивного заболевания (67%). В работе Huguet et al. [25] частота недооценки стадии составила 27%. Единственным фактором, связанным с риском недооценки стадии, было поражение опухолью простатической уретры (относительный риск 12,2; 95% доверительный интервал (ДИ) 2,2–65,5).

Хотя больные РМПБМИ с показаниями к радикальной цистэктомии имеют более серьезные факторы риска по сравнению с теми, которым проводится органосохраняющее лечение, и риск выявления мышечно-инвазивной опухоли в этой подгруппе может быть очень высок, эти данные подчеркивают неудовлетворительные диагностические характеристики ТУР у больных РМПБМИ, особенно у больных с неблагоприятным прогнозом, к которым относятся пациенты с опухолью Т1 или поражением простатической уретры. Недооценка стадии на этапе начальной ТУР может приводить к неэффективности адъювантной иммунотерапии БЦЖ, раннему прогрессированию и существенному риску смерти от рака.

H. Herr [15] впервые показал, что повторная ТУР может с успехом применяться для установки более точного диагноза а также раннего выявления мышечно-инвазивных опухолей (таблица 5). В его серии операций при начальном диагнозе РМПБМИ Tis частота выявления мышечно-инвазивной опухоли составила 10%, при неинвазивных папиллярных опухолях (Tа) – 5% и при РМПБМИ T1 – 10%. В последующих работах также была подтверждена существенная частота выявления мышечно-инвазивной опухоли, которая колебалась от 4 до 10%, а также роль повторной ТУР в выявлении ошибок стадирования.

Таблица 5 – Результаты рестадирования при повторной ТУР и частота изменения тактики лечения

Автор
Cтадия
n
Местное распространение при повторной ТУР
Изменение тактики лечения, %
T0
Ta
Tis
T1
≥T2
Herr [15] Tis 29 30 40 20 10 33
Ta 18 28 39 28 5
T1 58 22 26 24 28
Brauers et al. [16] T1 42 36 17 19 24 5 24
Rigaud et al. [17] T1 52 64 11 4 17 4
Schips et al. [18] T1 76 67 11 14 8
Divrik et al. [20] T1 80 66 9 21 4 4
Schwaibold et al. [21] T1 136 48 8 11 24 10 21

Из всех исследований по повторной ТУР, только в работе H. Herr [15] выявлен фактор, существенно влияющий на частоту ошибочного стадирования у больных РМПБМИ. Частота последующего выявления мышечно-инвазивного рака в подгруппе больных с подслизистой инвазией (T1) значительно отличалась в зависимости от наличия или отсутствия мышечной ткани в препарате после ТУР: при наличии мышечной ткани в препарате опухоли ≥ Т2 выявлены в 14%, без мышечной ткани в препарате частота последующего выявления мышечно-инвазивной опухоли составила 49%.

Поскольку тактика лечения раком мочевого пузыря зависит от степени распространенности опухоли, коррекция ошибок стадирования приводит к изменению лечения пациента. Как правило это изменение заключается в назначении внутрипузырной иммунотерапии при обнаружении более агрессивных опухолей без мышечной инвазии у больных с первоначальным диагнозом РМПБМИ Та и радикальной цистэктомии при обнаружении мышечной инвазии. Было показано, что повторная ТУР приводит к изменению плана лечения у 4-33% больных.

Dalbagni et al. [26] анализировали частоту ошибок стадирования с учетом данных повторной ТУР, по сравнению с морфологическим исследованием после радикальной цистэктомии. У 15 больных с подтвержденным РМПБМИ при повторной ТУР сразу после этого вмешательства была выполнена радикальная цистэктомия. В ходе морфологического исследования остаточная опухоль выявлена у 12 из 15 (80%) больных, из 12 больных с остаточным процессом только у 2 (13%) выявлена мышечно-инвазивная опухоль. Авторы подчеркивают хорошие диагностические свойства повторной ТУР и небольшой риск недооценки стадии после повторной ТУР.

Прогностическое значение повторной ТУР и отбор больных для ранней цистэктомии

РМПБМИ является гетерогенным заболеванием. У части больных наблюдается длительное безрецидивное течение заболевания, в то же время у определенной категории больных отмечается прогрессирование рака в мышечно-инвазивный. Своевременное выявление прогрессирования РМПБМИ не всегда осуществимо, и у части больных к моменту начала лечения уже имеются метастазы, что обуславливает неудачу радикального лечения и смертность от рака.

В ряде работ показано, что немедленная радикальная цистэктомия в определенной подгруппе больных с неблагоприятным прогнозом обеспечивает лучшие результаты, чем органосохраняющая тактика и цистэктомия при прогрессировании [6, 27]. К сожалению, показания к такому лечению остаются недостаточно определенными, а подгруппа больных, получающих наибольшую пользу от такого подхода, недостаточно четко очерчена.

В настоящее время опубликовано несколько исследований, демонстрирующих высокую прогностическую значимость результатов повторной ТУР, что может использоваться для определения показаний к немедленной радикальной цистэктомии.

Так, Brauers et al. [16] оценили частоту рецидивов в течение среднего время наблюдения 60 мес. у больных РМПБМИ, леченных с применением повторной ТУР. При отсутствии выявления остаточной опухоли в мочевом пузыре частота рецидивов составила 33%, по сравнению с 57%, 75% и 88% при наличии остаточной опухоли в стадии Ta, Tis и T1 соответственно. Частота выполнения радикальной цистэктомии в последующем зависела от результатов повторной ТУР: при отсутствии остаточной опухоли мочевой пузырь был сохранен у всех больных, в то время как при обнаружении остаточной опухоли у 10 из 27 больных (37%) в различные сроки после первичного лечения произведена цистэктомия.

В серии Grimm et al. [19] после повторной ТУР больные наблюдались как минимум 5 лет. Риск рецидива в этой группе составил 47%. Прогрессирование в мышечно-инвазивную болезнь было выявлено всего лишь у 2 больных (3%). Авторы сделали вывод о благоприятных отдаленных результатах применения тактики лечения, включающей повторную ТУР.

Анализ отдаленных результатов самой большой серии повторных ТУР опубликован Herr и Donat в 2006 г. [28]. Авторы изучили прогностическое значение повторной ТУР у 710 больных с мультифокальным РМПБМИ, у которых была выполнена рестадирующая ТУР через 2-4 нед. после первичной. В течение 5 лет наблюдения у 490 больных из 710 (69%) выявлен рецидив и у 149 (21%) прогрессирование, определяемое как увеличение степени местного распространения или степени дифференцировки. Авторы анализировали прогностическую значимость результата гистологического исследования при повторной ТУР и сравнили с аналогичным показателем первичной гистологии. Оказалось, что повторная ТУР значительно лучше предсказывает прогрессирование РМПБМИ, чем результаты морфологического исследования удаленного материала при первоначальной ТУР. Так, среди больных с опухолями T1G3 при повторной ТУР прогрессирование отмечалось в 76% случаев по сравнению с 9% при Т0 или TaG1, 16% при TaG3 и 27% при CIS. В мультивариантном анализе величина относительного риска прогрессирования рака при наличии остаточной опухоли при повторной ТУР составила 6,9 (95% ДИ 4,7-8,8), аналогичный показатель для первичной гистологии (стадия Ta против T1) составил 1,5 (95% ДИ 1,0-2,1).

Таким образом, в приведенной работе выявление опухолевой ткани с инвазией в подслизистый слой мочевого пузыря в результате повторной ТУР было тесно связано с последующим прогрессированием, что дало основание авторам рекомендовать повторную ТУР для селекции больных для ранней цистэктомии.

Лечебный эффект повторной ТУР

Хотя основным значением повторной ТУР является коррекция ошибок стадирования и идентификация больных с высоким риском прогрессирования, в нескольких исследованиях содержатся данные о возможном лечебном эффекте повторной ТУР, что может быть связано с уменьшением количества остаточной опухоли в мочевом пузыре и/или выполнения больным с высоким риском радикальной цистэктомии.

Так Grimm et al. [19] в проспективном нерандомизированном исследовании сравнил безрецидивную выживаемость больных после одной ТУР (больные с одиночными опухолями TaG1, отказавшиеся от повторной ТУР и с медицинскими противопоказаниями к ней) и ТУР с повторной ТУР в среднем через 7 нед. Одно-, двух- и трехлетняя безрецидивная выживаемость больных после одной ТУР составила 79%, 42% и 59% соответственно, в то время как аналогичные показатели у больных после повторной ТУР были 82%, 71% и 68% (p=0,03).

Herr [29] провел исследование, целью которого было выяснить, улучшает ли повторная ТУР ранние результаты лечения больных РМПБМИ с использованием иммунотерапии БЦЖ. Анализирована когорта из 347 больных РМПБМИ с неблагоприятным прогнозом (TaG3, T1, CIS), которые подверглись либо только одной ТУР (1 группа, 132 больных) либо ТУР с последующей рестадирующей ТУР (2 группа, 215 больных). У всех больных впоследствии проводился 6-недельный курс внутрипузырной иммунотерапии БЦЖ. Анализирована безрецидивная выживаемость в течение одного года и время до прогрессирования в течение 3 лет наблюдения. В первой группе остаточная или рецидивная опухоль при первой цистоскопии выявлена у 57% больных и у 34% – прогрессирование. Во второй группе эти показатели составили соответственно 29% и 7% (p<0,001). Авторы пришли к выводу, что рестадирующая ТУР при РМПБМИ улучшает ответ на БЦЖ и предотвращает раннее прогрессирование.

Divrik et al. [30] представили результаты проспективного рандомизированного исследования, сравнивающего результаты ТУР с последующей внутрипузырной химиотерапией митомицином С и ТУР с повторной ТУР и внутрипузырной химиотерапией. Всего 142 больных РМПБМИ в стадии T1 после первичной ТУР были рандомизированы в 2 группы: в первой группе больным выполнялась повторная ТУР с проведением адъювантной химиотерапии митомицином С, во второй группе пациенты получали только адъювантную химиотерапию. Среднее время наблюдения составило 31,5 мес. Безрецидивная выживаемость после 1, 2 и 3 лет наблюдения достигла 86%, 77% и 69% в 1 группе, и 47%, 42% 37% во второй группе соответственно (p=0,0001). Прогрессирование выявлено у 4% больных из 1 группы по сравнению с 12% во 2 группе (p=0,097). Авторы делают вывод о том, что выполнение повторной ТУР снижает количество рецидивов особенно у больных с низкодифференцированными опухолями.

Техника повторной ТУР и интервал между операциями

Стандартной методики проведения второй ТУР не существует. Операция выполняется под анестезией с использованием видеокамеры. Во всех работах ТУР включает глубокую биопсию и ре-резекцию места предыдущей ТУР с включением мышечного слоя с целью исключения мышечно-инвазивного рака. Отдельно могут резецироваться периферические края опухоли. Кроме того должны резецироваться и коагулироваться все видимые опухоли или подозрительные участки, локализующиеся вне рубцов после предыдущей ТУР. Случайные биопсии нормально выглядящей слизистой обычно не выполняются.

Интервал между первичной ТУР и повторной у разных авторов колеблется от 7 дней до 3 мес. Необходимо отметить, что нет обоснованных данных относительно продолжительности этого интервала. Поводом для более длительного интервала могут служить воспалительные изменения мочевого пузыря после ТУР, препятствующие хорошей визуализации, желание больного избежать частого вмешательства под анестезией. В то же время было показано, что повторная ТУР может выполняться без существенных проблем через 1 нед. после первоначальной [28].

Ряд специалистов считает, что повторная ТУР должна выполняться как можно раньше для снижения риска прогрессирования агрессивных форм опухоли. В нескольких работах продемонстрировано, что длительный интервал перед цистэктомией приводит к ухудшению отдаленных результатов операции [31, 32]. Таким образом, нет необходимости ждать более 4 нед. перед выполнением повторной ТУР. Международная консультация по раку мочевого пузыря в качестве оптимального указывает интервал 1-4 нед. [33], эксперты Европейской Ассоциации Урологов (EAU) – 2-6 нед. [7].

Недостатки повторной ТУР

Несмотря на то, что большинство авторов отмечают хорошую переносимость операции и низкое количество побочных эффектов, ТУР является инвазивным вмешательством, требует общей или регионарной анестезии и связана с некоторым риском кровотечения, перфорации мочевого пузыря и инфекции. У довольно большой категории больных с низким риском рецидива и прогрессирования проведение повторной ТУР представляет собой избыточное лечение.

Ряд онкоурологов в качестве аргумента против выполнения повторной ТУР указывают на возможность имплантации опухоли в оголенные участки подслизистого или мышечного слоя мочевого пузыря в ходе этого вмешательства. В работе El-Abbady Shoukry et al. [34] высказывается опасение, что повторная ТУР может приводить к распространению опухолевых клеток вглубь стенки мочевого пузыря. Исследователи обнаружили в удаленных мочевых пузырях после повторной ТУР морфологические признаки более распространенной мышечно-инвазивной опухоли по сравнению с группой больных после только одной ТУР. Это дало основание предположить, что наличие большой площади удаленного эпителия и повышенное давление в мочевом пузыре во время ре-ТУР способствует проталкиванию кластеров опухолевых клеток вглубь стенки мочевого пузыря и даже за пределы мышечного слоя. Тем не менее, других наблюдений, подтверждающих это предположение нет.

Рекомендации и показания

Все вышеуказанные данные привели к тому, что ряд опубликованных национальных и международных рекомендаций по лечению РМПБМИ, основанных на доказательных данных, поддерживают необходимость включения повторной ТУР в рутинную схему лечения РМПБМИ. Тем не менее, показания к выполнению этого вмешательства несколько различаются.

В обновленных в 2007 рекомендациях Американской Урологической Ассоциации [35] указано, что повторная ТУР показана больным с гистологически подтвержденными низкодифференцированными опухолями в стадиях Ta, T1 или/и Tis а также у больных с гистологически подтвержденной инвазией базальной мембраны без мышечной ткани в препарате. EAU дает сходные рекомендации, за исключением дополнительного показания к повторной ТУР в случае неполной начальной ТУР [7].

Рекомендации, выработанные в ходе Международной консультации по раку мочевого пузыря, проходившей в рамках конгресса Международного Общества Урологов (Гавайи, США) в 2004 г., расширяют показания к повторной ТУР: операция должна быть выполнена больных с низкодифференцированным раком мочевого пузыря Ta [36] и всем больным с опухолями Т1 вне зависимости от степени дифференцировки [33].

Заключение

Анализ литературы показывает, что ТУР мочевого пузыря является недостаточно радикальной операцией по объективным (не видимые при обычной технике ТУР опухоли) и субъективным (невнимательность хирурга) причинам. Частота ошибочной недооценки степени распространенности опухоли при ТУР может достигать 30-40%.

Повторная ТУР способна выявить остаточную опухоль у 33-76% больных, выявить мышечно-инвазивную опухоль при начальном диагнозе РМПБМИ у 4-28% больных и более корректно оценить стадию опухоли, что приводит к изменению тактики лечения в 4-33% случаев. Кроме этого, повторная ТУР позволяет оценить риск последующего прогрессирования РМПБМИ, что позволяет отобрать больных для ранней радикальной цистэктомии. В целом, такой подход может улучшить результаты лечения больных РМПБМИ.

В настоящее время выполнение этого вмешательства рекомендуется как минимум при низкодифференцированном РМПБМИ или отсутствии мышечной ткани в препарате при наличии инвазии базальной мембраны. Тем не менее, данные, на которых основаны эти рекомендации, представляют собой опыт единичных центров. Для более точного определения роли повторной ТУР в схеме лечения РМПБМИ необходимо продолжить изучение повторной ТУР в мультицентровых рандомизированных исследованиях.

Литература

  1. Поляков, С.М. Злокачественные новообразования в Беларуси, 1997-2006 / С.М. Поляков, Л.Ф. Левин, Н.Г. Шебеко; Под ред. А.А. Граковича, И.В. Залуцкого.– Минск: БЕЛЦМТ, 2007.– 198 с.
  2. Soloway, M.S. It Is Time to Abandon the ‘‘Superficial’’ in Bladder Cancer. Editorial / M.S. Soloway // Eur. Urol.– 2007.– Vol. 52.– P. 1564–1565.
  3. Superficial bladder cancer. Progression and recurrence. / N.M. Heney [et al.] // J. Urol.– 1983.– Vol. 130.– P. 1083–1086.
  4. Kurth, K.H. Natural history and prognosis of “untreated” and “treated” superficial bladder cancer / K.H. Kurth // Superficial Bladder Cancer / Pagano F., Fair W.R. (eds).– Oxford: Isis Medical Media, 1997.– P. 42–56.
  5. Predicting Recurrence and Progression in Individual Patients with Stage Ta T1 Bladder Cancer Using EORTC Risk Tables: A Combined Analysis of 2596 Patients from Seven EORTC Trials / R.J. Sylvester [et al.] // Eur. Urol.– 2006.– Vol. 49.– P. 466–477.
  6. The Case for Early Cystectomy in the Treatment of Nonmuscle Invasive Micropapillary Bladder Carcinoma / A.M. Kamat [et al.] // J. Urol.– 2006.– Vol. 175.– P. 881–885.
  7. Guidelines on TaT 1 (Non-muscle invasive) Bladder Cancer [Electronic resource] / W. Oosterlinck [et al.], 2006. Mode of access: http://www.uroweb.org/fileadmin/user_upload/Guidelines/05%20TaT1%20Bladd.... –  Date of access: 17.02.2008.
  8. Variability in the recurrence rate at first follow-up cystoscopy after TUR in stage Ta T1 transitional cell carcinoma of the bladder: a combined analysis of seven EORTC studies / M. Brausi [et al.] // Eur. Urol.– 2002.– Vol. 41.– P. 523–531.
  9. Detection of early bladder cancer by 5-aminolevulinic acid induced porphyrin fluorescence / M. Kriegmair [et al.] // J. Urol.– 1996.– Vol. 155.– P. 105–109.
  10. Endoscopic detection of transitional cell carcinoma with 5-aminolevulinic acid: Results of 1012 fluorescence endoscopies / D. Zaak [et al.]  // Urol.– 2001.– Vol. 57.– P. 690–694.
  11. Improved detection of urothelial carcinoma in situ with hexaminolevulinate fluorescence cystoscopy / J. Schmidbauer [et al.] // J. Urol.– 2004.– Vol. 171.– P. 135–138.
  12. A Phase III, Multicenter Comparison of Hexaminolevulinate Fluorescence Cystoscopy and White Light Cystoscopy for the Detection of Superficial Papillary Lesions in Patients With Bladder Cancer / H.B. Grossman [et al.] // J. Urol.– 2007.– Vol. 178.– P. 62–67.
  13. A Comparison of Hexaminolevulinate Fluorescence Cystoscopy and White Light Cystoscopy for the Detection of Carcinoma In Situ in Patients With Bladder Cancer: A Phase III, Multicenter Study / Y. Fradet [et al.] // J. Urol.– 2007.– Vol. 178.– P. 68–73.
  14. Klän, R. Residual tumour discovered in routine second transurethral resection in patients with stage T1 transitional cell carcinoma of the bladder / R. Klän, V. Loy, H. Hulland // J. Urol.– 1991.– Vol. 146.– P. 316–318.
  15. Herr, H.W. The value of a second transurethral resection in evaluating patients with bladder tumors / H.W. Herr // J. Urol.– 1999.– Vol. 162.– P. 74–76.
  16. Brauers, A. Second resection and prognosis in primary high risk superficial bladder cancer / A. Brauers, R. Buettner, G. Jakse // J. Urol.– 2001.– Vol. 165.– P. 808–810.
  17. Tumeurs de vessie T1: intérêt d'une deuxième résection endoscopique / J. Rigaud [et al.] // Prog. Urol.– 2002.– Vol. 12.– P. 27–30.
  18. Is repeat transurethral resection justified in patients with newly diagnosed superficial bladder cancer? / L. Schips [et al.] // Urol.– 2002.– Vol. 59.– P. 220–223.
  19. Effect of routine repeat transurethral resection for superficial bladder cancer: a long-term observational study / M.O. Grimm [et al.] // J. Urol.– 2003.– Vol. 170.– P. 433–437.
  20. Is a Second Transurethral Resection Necessary for Newly Diagnosed pT1 Bladder Cancer? / T. Divrik [et al.] // J. Urol.– 2006.– Vol. 175.– P. 1258–1261.
  21. The value of a second transurethral resection for T1 bladder cancer / H.E. Schwaibold [et al.] // BJU Int.– 2006.– Vol. 97.– P. 1199–1201.
  22. Management of clinical T1 bladder transitional cell carcinoma by radical cystectomy / F.J. Bianco [et al.] // Urol. Oncol.– 2004.– Vol. 22.– P. 290–294.
  23. Correlation between clinical and pathological staging in a series of radical cystectomies for bladder carcinoma / V. Ficarra [et al.] // BJU Int.– 2005.– Vol. 95.– P. 786–790.
  24. Clinical under staging of high risk non–muscle-invasive urothelial carcinoma treated with radical cystectomy / S.C. Dutta [et al.] // J. Urol.– 2001.– Vol. 166.– P. 490–493.
  25. Cystectomy in patients with high risk superficial bladder tumors who fail intravesical BCG therapy: Pre-cystectomy prostate involvement as a prognostic factor / J. Huguet [et al.] // Eur. Urol.– 2005.– Vol. 48.– P. 53–59.
  26. Dalbagni, G. Impact of a second transurethral resection on the staging of T1 bladder cancer / G. Dalbagni, H.W. Herr, V.E. Reuter // Urol.– 2002.– Vol. 60.– P. 822–825.
  27. Chang, S.S. Non-muscle-invasive bladder cancer: the role of radical cystectomy / S.S. Chang M.S. Cookson // Urol.– 2005.– Vol. 66.– P. 917–922.
  28. Herr, H.W. A re-staging transurethral resection predicts early progression of superficial bladder cancer / H.W. Herr, M.S. Donat // BJU Int.– 2006.– Vol. 97.– P. 1194–1198.
  29. Herr, H.W. Restaging transurethral resection of high risk superficial bladder cancer improves the initial response to bacillus Calmette-Guerin therapy / H.W. Herr // J. Urol.– 2005.– Vol. 174.– P. 2134–2137.
  30. The Effect of Repeat Transurethral Resection on Recurrence and Progression Rates in Patients With T1 Tumors of the Bladder Who Received Intravesical Mitomycin: A Prospective, Randomized Clinical Trial / R.T. Divrik [et al.] // J. Urol.– 2006.– Vol. 175.– P. 1641–1644.
  31. Delay and survival in bladder cancer / D.M.A. Wallace [et al.] // BJU Int.– 2002.– Vol. 89.– P. 868–878.
  32. Cystectomy Delay More Than 3 Months From Initial Bladder Cancer Diagnosis Results in Decreased Disease Specific and Overall Survival / C.T. Lee [et al.] // J. Urol.– 2006.– Vol. 175.– P. 1262–1267.
  33. Management Of Stage T1 Tumors Of The Bladder: International Consensus Panel / A.M. Nieder [et al.] // Urol.– 2005.– Vol. 66 (Suppl 6A).– P. 108–125.
  34. Repeated transurethral resection of recurrent superficial bladder tumors. Does it affect spread and stage of the tumour? / M.S. El-Abbady Shoukry [et al.] // Scan. J. Urol. Nephrol.– 2002.– Vol. 36.– P. 60–62.
  35. Guideline for the Management of Nonmuscle Invasive Bladder Cancer (Stages Ta, T1, and Tis): 2007 Update / M.C. Hall [et al.] // J. Urol.– 2007.– Vol. 178.– P. 2314–2330.
  36. High-Grade Ta Urothelial Carcinoma And Carcinoma In Situ Of The Bladder / R.J. Sylvester [et al.] // Urol.– 2005.– Vol. 66 (Suppl 6A).– P. 90–107.